20世纪90年代后期，针对类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS）的抗肿瘤坏死因子治疗开始引入临床。由此掀开了生物大分子治疗风湿性疾病的新篇章。

此后，各种生物大分子药物被证实对风湿性疾病有益；并因此改了许多风湿性疾病的预后。在此前，已经有《开创类风湿关节炎治疗新纪元的抗肿瘤坏死因子治疗概述》。今天我们说说其他的生物制剂。

新的里程碑

一，抑制B细胞的制剂

在抗肿瘤坏死因子之后，是利妥昔单抗（ Rituximab ）引入临床。该药最初是在治疗弥漫大B细胞淋巴瘤时崭露头角。此后的系列研究证实，在ANCA相关血管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎治疗时，利妥昔单抗都有较好的疗效。

1，ANCA相关血管炎

最经典的治疗方案是「激素+环磷酰胺」。但在今天我们有另一个选择：利妥昔单抗。

通常是先给1g利妥昔单抗静脉注射，14日后再给予1g。也可以选择 每周打375 mg/m2（体表面积，需要专门的公式计算），共4周。

此后习惯上每4～6个月给0.5g利妥昔单抗（多数是6个月）。同时配合低剂量糖皮质激素口服，从开始的每天25-40 mg逐渐减量，在3个月时减到每天5mg。

综合来看，利妥昔单抗是非常有前途的新方案。如新的补体药物avacopan被认可，可能有助于进一步减少激素使用，从而全面革新ANCA相关血管炎的治疗。

2，类风湿关节炎

通常来说利妥昔单抗不会作为首选方案。但对于初始治疗不满意（且类风湿因子阳性）的病人来说，利妥昔单抗是值得考虑的选择。尤其是初始用抗肿瘤坏死因子治疗反应不佳时。

另外，类风湿因子数值很高，疑似有类风湿血管炎的病人而言，利妥昔单抗可作为首选药物。

在使用时，应仍联合甲氨蝶呤作为基础治疗。治疗方案同ANCA血管炎，即先给1g利妥昔单抗，2周后再用1g。部分病人可能在半年后还需要再用。但很多病人只需要甲氨蝶呤等传统药物。

3，系统性红斑狼疮

狼疮肾炎、狼疮脑炎等重症系统性红斑狼疮病人可能受益于利妥昔单抗。尤其是环磷酰胺、吗替麦考酚酯治疗反应不佳时；

4，治疗的细节和注意事项

利妥昔单抗治疗时容易有输液反应，特别是首次输注时。预先给予100mg糖皮质激素、暂停头一天即当天的降血压药物是必要的。

同时应高度警惕感染风险。因此治疗前评估乙肝感染状况，提早4周予以流感疫苗、肺炎疫苗等是必要的。

值得注意的是，继利妥昔单抗后还有其他更强效的B细胞清除生物制剂药物被研发，比如obinutuzumab。

5，贝利优单抗

贝利优单抗是抗B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)的融合蛋白。在轻症狼疮病人治疗时，协助减量激素有较高的价值。但不宜治疗重症狼疮，比如狼疮肾炎。因为其疗效偏微弱。

对于重症狼疮病人而言，贝利优单抗或许可作为联合用药之一来使用。但还需要可靠的证据支撑。

新药物，新运用

二，抑制白介素6

目前上市的白介素6拮抗剂有托珠单抗（tocilizumab）、 sarilumab。

1，类风湿关节炎

托珠单抗可以作为类风湿关节炎的二线药物之一。如对甲氨蝶呤治疗反应不佳，联合托珠单抗治疗要优于联合阿达木单抗。对于其他抗肿瘤坏死因子药物，尚未有高质量的随机对照试验来判断优劣。

总的来说，托珠单抗对炎症活动明显的类风湿关节炎病人是有益的。

2，其他炎症性疾病

托珠单抗可以作为全身型幼年特发性关节炎的一线治疗药物。对于巨细胞颞动脉炎病人，托珠单抗可用来助减激素。

托珠单抗跟糖皮质激素联合，对重症倾向的新冠病毒肺炎病人是有益的。新近的综合分析认定托珠单抗可以轻度降低病人的死亡率。

3，副反应

托珠单抗可以引起肝转氨酶增高，血脂异常等问题。因此，该药的长期副反应还待进一步研究。老年人还有肠穿孔风险；对有憩室炎既往史病人应禁忌该药。

考虑到上述副反应，对于高龄病人，以及有很多合并症的病患，托珠单抗不应做优选。而另一个药物 sarilumab也有类似副反应。

（未完待续）

参考资料：

1，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

2，《Rheumatology》（第 7 版）

3，Uptodate 临床顾问

4，The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies(REACT)Working Group，《Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19 A Meta-analysis》