随着社会的日益发展，少子化甚至无子化（丁克）的观念愈加盛行，很多家庭少了孩子的烦恼，却多了不速之客卵巢癌的骚扰。用程主任的话说，那就是“不生孩子生肿瘤”。
卵巢癌是发源自女性卵巢的癌症，排卵越多的人，罹患卵巢癌的几率也会变高。所以从未产子的、较早开始排卵的，或是较晚进入更年期的人，罹患的几率都会上升。
卵巢癌初期症状不明显，随病情进展，才会出现许多癌症的典型症状，造成了卵巢癌诊断晚、诊治难、预后差、易复发的现状。目前卵巢癌的治疗仍以手术为主，辅以铂类化疗、放疗，奥拉帕利、贝伐单抗等分子靶向治疗。
然而在其他肿瘤中大显身手的PD-1、PD-L1、CAR-T等免疫治疗却鲜少应用于卵巢癌，那这是为什么呢？
凄风苦雨地，杀机四伏
如果将人体各个部位比喻为免疫细胞作战的战场，那血液必定是免疫细胞的主场：这里春暖花开，温度宜人，后勤无忧，能最大化发挥免疫细胞的战斗力。而卵巢癌所在，则是青藏高原：“低温”缺氧，环境恶劣，免疫细胞十难存一，更别说在这种恶劣的环境下战斗。
卵巢癌就是肿瘤免疫治疗领域的“冷肿瘤”。这里的冷并不是指温度，而是指由于各种原因，癌症未被识别或未引起免疫系统强烈反应，被免疫系统“冷落”。相对于有过战争的“热肿瘤”，免疫T-细胞已无法穿透“冷肿瘤”，*伤杀**性T-细胞已被微环境的成分所排除。
“冷肿瘤”与“热肿瘤”
作为大BOSS的卵巢癌细胞，一手主导了它周围的免疫微环境。它能通过多种手段，建立自己的给养系统（血管生成）、构造适合自己生长的土壤（基质细胞），甚至招募雇佣兵（多种促进肿瘤生长的免疫细胞），分泌各种细胞因子，在肿瘤周围形成一圈免疫沙漠——能够大大降低免疫反应强度。
此外，在卵巢癌的王国内部，它所构建的环境对于抑瘤性免疫细胞来说也是“凄风苦雨”，暗藏杀机。即便免疫细胞突破重围、踏过“免疫沙漠”，进入肿瘤内部，也丝毫起不到剿灭肿瘤细胞的作用。更有甚者，进入内部的免疫细胞会被肿瘤细胞及其所构建的微环境“*脑洗**”，为敌人所用，成为促进肿瘤细胞生长的一部分。
而如今以免疫检查点*制剂抑**（PD-1、PD-L1）及CAR-T细胞为主的免疫治疗，都需要T细胞深入敌后，进入肿瘤组织，以起到*伤杀**肿瘤细胞的作用。卵巢癌细胞所营造的环境将T细胞拒之门外，这正是免疫治疗在卵巢癌中疗效欠佳的重要原因之一。
免疫检查点*制剂抑**（PD-1、PD-L1）
柳暗花明处，暗藏生机
卵巢癌构建的“穷山恶水”一度使免疫治疗陷入了困境。然而穷山恶水处，往往暗藏生机，绝望往往孕育着希望。
绝处逢生
既然“冷肿瘤”疗效不佳，那能不能将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”？
科学家们已经在这条路上走了很远，现有的解决方案主要有以下几种：
1.联合溶瘤病毒
将一种会感染癌细胞的人类疱疹病毒注射到患者肿瘤，随后接受检查点*制剂抑**的治疗。病毒攻击使得肿瘤产生炎性微环境，吸引了免疫抗原呈递细胞，并募集了可以*伤杀**肿瘤的T细胞。研究显示病毒和检查点*制剂抑**的组合使用，比单独使用病毒或检查点*制剂抑**治疗的有效率更高且没有意想之外的副作用。
溶瘤病毒工作原理
2.联合放疗
研究发现肿瘤患者放疗后，已存在的肿瘤特异性抗体水平升高，T细胞活化指标升高，并出现新的抗肿瘤特异性抗体，放疗能够促进肿瘤相关抗原的表达以及促进新的肿瘤抗原产生，激活抗肿瘤免疫反应。通过放疗可导致癌细胞坏死，集中释放大量抗原，吸引免疫细胞趋化到肿瘤部位*伤杀**癌细胞。此时联合使用免疫治疗通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应。
3.联合肿瘤疫苗
针对患者特异性肿瘤新抗原的个体化癌症治疗疫苗近年来逐渐崭露头角。疫苗刺激了T细胞（辅助和杀手 T 细胞两者）的反应，而这些细胞能够识别肿瘤细胞上的新抗原，进一步*伤杀**肿瘤细胞。结合免疫检查点*制剂抑**治疗，一方面加速免疫反应，另一方面减少免疫抑制，使得疗效远大于单一治疗方案。
肿瘤疫苗原理示意图
4.纳米颗粒
科学家们使用微小的纳米颗粒，这些颗粒可以找出并和关键的T细胞结合，以精确的准确度将免疫刺激药物送达到肿瘤中，使它们变“热”，以期提高免疫疗法的有效性和安全性。
5.肿瘤微环境重编程
科学家们发现，某些细胞（即肿瘤的“雇佣兵”）在环境压力下能够创造一种防止T细胞侵入肿瘤的微环境。当细胞感知到环境压力（如缺氧或营养缺乏）时，会启动特定的通路，产生免疫抑制微环境。通过抑制这些细胞中的相关通路，可以将这些细胞重新编程为高度免疫的活化细胞，能够将肿瘤微环境重编程，也能够使肿瘤变更“热”。
肿瘤微环境中既有激活免疫系统的抑瘤免疫细胞（右），也有抑制免疫系统的促瘤免疫细胞（左）。
6.增强免疫反应
除了改变微环境，科学家们也想到了增强免疫细胞的活性，使其能够进入肿瘤细胞并发挥作用。肿瘤短期暴露于抑制周期蛋白依赖性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的药物时，可增强 T 细胞活化，并增加 T 细胞对实验室物种的肿瘤之渗透力。联合免疫检查点*制剂抑**治疗，也能够更有效地*伤杀**肿瘤细胞。
CDK4/6*制剂抑**改变细胞免疫系统
尽管目前的免疫治疗在卵巢癌当中的应用仍有相当的局限性，但随着科学的发展，免疫治疗大大提高卵巢癌生存期的那一天必定会到来。
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！
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