原创：JN 来源：医脉通精神科
医脉通导读
本项针对CATIE研究的事后分析显示，相比于未共病酒精使用障碍（AUD）者，共病AUD的精神分裂症患者病程更差，体现在自基线至首次病情恶化及首次/再次入院的时间显著更短，出现入院、攻击/自杀观念、被逮捕或监禁的比例显著更高。
针对精神分裂症共病AUD患者，奥氮平组自基线至首次/再次恶化的时间较奋乃静、喹硫平、利培酮、齐拉西酮组更长，提示总体疗效可能更佳。
全球范围内，精神分裂症患者共病酒精使用障碍（AUD）的比例为5%-34%。共病AUD可导致精神分裂症病程复杂化，患者更容易遭遇社会隔离、经济困难、功能低下，以及症状恶化及转归不良；另一方面，精神分裂症患者从饮酒中获得的欣快及刺激感甚于健康对照，可造成精神病性症状及认知损害的加重。
然而，精神分裂症药物研究往往将共病AUD的患者排除在外，导致针对这一共病人群的临床证据及治疗选项相当有限。一些社会心理治疗如动机及行为干预能够为这些患者带来一定帮助，但其长期获益并不明确，患者物质滥用的复发风险很高。
一般认为，多巴胺能异常在AUD的病理生理学中扮演着角色，目前也已经有抗精神病药治疗AUD的研究。尽管针对原发AUD的疗效证据不一致或令人失望，但针对共病患者，抗精神病药有望改善患者的转归：AUD与精神病性症状更重及治疗不依从相关，有效控制症状有望改善AUD，而AUD的改善反过来也会带动整体病情的好转。
目前，已有研究探讨了氯氮平等抗精神病药在精神分裂症共病AUD患者中的应用。此外，奥氮平被视为总体疗效最好的抗精神病药之一，但其针对上述共病人群的疗效尚未得到评估，且目前尚无直接比较不同抗精神病药针对共病患者疗效的大规模随机对照研究。
研究简介
日前，一组美国研究者针对CATIE研究开展了一项事后分析，比较了共病与未共病AUD的精神分裂症患者的病程差异，以及不同抗精神病药针对共病人群的疗效。本项研究近日发表于J Clin Psychiatry。
著名的抗精神病药物干预有效性临床试验（CATIE）由美国国立精神卫生研究所（NIMH）赞助，是迄今为止比较不同抗精神病药治疗精神分裂症疗效的规模最大、时间最长的研究之一。与很多精神分裂症研究不同，CATIE研究并未排除存在显著共病的患者，包括物质使用障碍（*品毒**、酒精及*草烟**）。
CATIE研究采用前瞻性设计，包括多个阶段。2001年1月至2004年12月，CATIE研究1期（CATIE-1）于美国57个研究中心开展，采用双盲随机对照设计，针对1 493名精神分裂症患者比较了奋乃静与多种第二代抗精神病药（奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮）的疗效，随访18个月，主要疗效终点为全因停药率。针对CATIE-1数据的二次分析已得到了一系列重要发现。
本项分析纳入了入组前一个月无物质滥用（*麻大**滥用除外）的患者，并基于近5年有无AUD病史将其分为共病组及未共病组。研究者预设了一系列标志病情恶化的事件，包括：1. 因精神症状入院；2. PANSS总分较基线升高≥25%或≥15分，和/或一系列条目（P1、P2、P3等）评分较基线显著升高；3. 有临床意义的攻击行为，或自杀/杀人观念；4. 补救用药；5. 至急诊就诊；6. 因治疗无效停药；7. 被逮捕或监禁。
研究者比较了共病与未共病患者自基线至首次恶化、首次入院、再次恶化、再次入院的时间，以及发生各种恶化事件的比例，并比较了五种抗精神病药预防共病患者恶化及入院的疗效。
主要发现
最终的分析共纳入1,338名患者，其*共中**病组303人，未共病组1,035人。基线时，共病患者的平均年龄显著低于未共病患者（38.4 vs. 41.3岁 ; P < .001），体重指数更低（28.8 vs. 30.2; P = .001），且男性比例更高（86.5% vs. 70.1%; P<.001）。共病患者近一年内的平均住院次数显著多于未共病患者（0.9 vs 0.6; P <. 001）。
共病AUD vs. 未共病AUD
图1 生存曲线：共病与未共病患者持续未恶化的比例；深，共病患者；浅，未共病患者（Pathak S, et al. 2020
共病患者自基线至首次恶化的时间显著短于未共病患者（中位时间5.4 vs 6.4个月; HR=1.20 [95% CI, 1.01–1.42]; P= . 039），至首次入院（HR=1.63 [95% CI, 1.20–2.22]; P = .002）及再次入院（HR = 1.60 [95% CI, 1.18–2.15]; P = .002）的时间同样更短。两组至再次恶化的时间无显著差异（P = .065）。
图2 共病与未共病患者发生各种恶化事件的比例；深，共病患者；浅，未共病患者（Pathak S, et al. 2020）
共病组随访期内发生任何恶化事件的总体比例显著高于未共病组（61.4% vs. 52.1%, P = .004）。其中，共病组患者入院（P < .001）、攻击/自杀观念（P = .003）及被逮捕（P < .001）的比例显著高于未共病组，发生其他事件的比例无显著差异。两组发生率最高的事件为PANSS评分升高及治疗无效停药。
共病患者：不同抗精神病药的比较
图3 共病患者至首次/再次恶化的时间：其他抗精神病药 vs. 奥氮平（Pathak S, et al. 2020）
相比于奥氮平，研究中其他所有抗精神病药，包括奋乃静（HR = 2.28 [95% CI, 1.38‒3.77]）、喹硫平（HR = 2.09 [95% CI, 1.28‒3.43]）、利培酮（HR = 1.81 [95% CI, 1.13‒2.91]）、齐拉西酮（HR = 2.80 [95% CI, 1.58‒4.97]），自基线至首次恶化的时间均显著更短。至再次复发的时间与首次复发的结果类似。
自基线至首次入院的时间方面，奋乃静、喹硫平、利培酮及齐拉西酮组患者均较奥氮平组更短，其中齐拉西酮组与奥氮平组的差异具有统计学意义（HR = 3.77 [95% CI, 1.53‒9.30]）。至再次入院的时间与首次入院的结果类似。
结论
本项分析比较了共病与未共病AUD的精神分裂症患者的病程。结果再次显示，共病患者的病程更为不良，更早恶化及入院，且发生一系列病情恶化事件的比例更高，包括入院、攻击及自杀、被逮捕或监禁。此外，相比于研究中其他抗精神病药，使用奥氮平似乎与恶化事件发生更晚相关，提示疗效较好。
然而，事后分析的研究性质在一定程度上影响了结果的外推性；此外，一些患者在研究期内并无活跃的AUD症状，故本项研究的结果仍需谨慎解读。未来无疑有必要开展大规模的随机对照研究，以进一步探讨这一共病人群的治疗。
文献索引：Pathak S, Jiang Y, DiPetrillo L, et al. Course of psychosis in schizophrenia with alcohol use disorder: a post hoc analysis of the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness in Schizophrenia Phase 1 study. J Clin Psychiatry. 2020;81(2):19m12731.