幽门螺杆菌 （Hp） 是一种革兰氏阴性螺旋状细菌，可通过口腔进入人体后，特异性定植在胃上皮，定植后机体难以自发清除，从而造成持久和终身感染 [1] 。Hp感染是消化性溃疡和胃炎的主要病因，其引起的主要表现为胃部疼痛，偶尔可见恶心、呕吐或食欲不振。有证据显示感染Hp的患者更容易发展为胃癌和粘膜相关淋巴样淋巴瘤 （MALT） [2] 。
近年来，克拉霉素、甲硝唑等抗生素耐药率的增加导致推荐方案疗效下降 [3] ，而四联方案也因为成本高、药物种类过多降低了患者依从性。因此，新的抗Hp感染方案的提出具有重要意义，这其中就包括大剂量二联疗法。
升级换代，二联疗法的前世今生
1989年，二联方案被首次提出，当时使用常规剂量的奥美拉唑+阿莫西林的组合方式，在Hp的根除治疗中初见成效 [4] 。但是20世纪90年代中后期的临床试验，发现初代二联疗法Hp根除率仅为50%-70%，遂后期被三联疗法和四联疗法取代，但随着抗生素耐药性时代的来临，三联方案和四联方案逐现不足 [5,6] 。直至1995年，德国进行了一项多中心临床 （RCT） 研究，该研究使用奥美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，每天3次治疗Hp感染患者，结果显示Hp根除率为91% [7] 。
自此，升级后的二联方案重新受到了临床医生的关注。多项研究证实了大剂量二联疗法治疗Hp感染的有效性，该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗和补救治疗方案 [8,9,10] 。
经典药物新用，大剂量二联疗法的作用机制
大剂量二联疗法的用药只有两种：大剂量阿莫西林+一种大剂量质子泵*制剂抑** （PPI） ，相较于含铋剂四联疗法，减少了一种抗生素和铋剂。
▌ 大剂量PPI，根除Hp的最强辅助
PPI的抑酸作用是二联疗法的基石，它的作用机制可以概括为以下两种：
1.抑制胃酸分泌，维持胃内pH值≥6。PPI可以特异性的与胃壁细胞上的氢-钾泵结合，使质子不能转运到胃腔中，从而抑制胃酸分泌，增高胃内pH值 [6,11,12,13] 。胃内的高pH值环境，一方面可以稳定pH值依赖性抗生素，降低抗生素的最小抑菌浓度 （MIC） ，促进抗生素从血浆运输至胃液，增加其抗菌活性和稳定性 [6,12] ；另一方面可以促进Hp进入繁殖期，研究表明，处于生长繁殖期的Hp对抗生素更敏感，因而更容易被清除 [14] 。 2.抑制Hp产生尿素酶活性，影响Hp在胃内定植。尿素酶是由Hp分泌的一种蛋白质，可以改变胃黏膜蛋白的粘弹性，促进Hp通过鞭毛运动定植于胃窦黏液层。PPI可以与Hp上的尿素酶活性部位形成二硫键，抑制尿素酶活性，影响Hp代谢，并使Hp的定植部位从胃窦转移至胃底或胃体 [15,16] 。
由于PPI的抑酸效果取决于与活性质子泵接触的机会和起效浓度的持续时间，所以，在提升胃内pH值效果上，大剂量PPI优于小剂量，多次用药优于单次用药 [17] 。也就是说，增加PPI的给药频次和剂量，可以更为有效地辅助抗生素根除Hp。在多种PPI中，第二代的艾司奥美拉唑和雷贝拉唑，具有药物起效快，抑酸效果好的特点，而在抑酸持续作用时间方面，艾司奥美拉唑较雷贝拉唑维持时间更长 [18] 。
此外，PPI主要通过肝脏进行代谢，部分PPI的抑酸效果会受到CYP2C19基因多态性的影响。因此，选择如艾司奥美拉唑或雷贝拉唑等，不依赖CYP2C19代谢途径的PPI可以更好的提高疗效 [19] 。
▌ 大剂量阿莫西林，低耐药性的Hp杀手
阿莫西林可以结合细菌内膜青霉素结合蛋白 （PBPs） ，从而抑制细菌细胞壁合成，使细菌细胞形成球形体后破裂溶解，杀菌效果良好 [20] ；阿莫西林不良反应少，其合成药代动力学特征使其能够被迅速吸收入血浆，6-8h后即可排出体外，因此安全性高；此外，阿莫西林的地区耐药率较低。因此，在根除Hp的6种抗生素中，阿莫西林兼具了高杀菌力，低耐药性和低副反应发生率三项优势，被认为是更适合治疗中国Hp感染患者的抗生素选择 [6] 。
阿莫西林是一种时间依赖性抗生素，其抗菌活性有赖于浓度超过MIC的时间，也就是说该药物的抗菌活性与单次给药间隔时间成反比。所以提高阿莫西林的给药频次和剂量可以增强其抗菌作用 [21] 。
阿莫西林又是一种pH值依赖性抗生素，胃内pH值地提升可以延长阿莫西林的半衰期，增加其化学稳定性，使其抑菌作用更强 [12] 。因此，阿莫西林在根除Hp时，需要联合使用抑酸类药物。
循证医学证据，大剂量二联疗法可行性分析
一项2019年发表的meta分析纳入4项随机对照试验、829例Hp感染的患者，结果显示：意向性分析 （ITT） 中大剂量二联疗法Hp根除率为85.5%，含铋剂四联疗法为87.2% （RR 1.01，95%CI：0.96-1.06； p =0.63） ，无统计学差异 （图1） ；遵循研究方案分析 （PP） 大剂量二联疗法Hp根除率为88.4%，含铋剂四联疗法为91.5% （RR 1.00，95%CI：0.96-1.04； p =0.99） ，无统计学差异；不良反应发生率大剂量二联疗法14.4%，含铋剂四联疗法40.4% （RR 0.42，95%CI：0.32-0.54； p ＜0.00001） [22] 。
图1大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的ITT分析
2020年的一项纳入15项试验、3818例Hp感染患者meta分析结果显示：大剂量二联疗法的根除率与推荐的三联疗法、四联疗法无显著差异 （RR 1.00，95%CI：0.96-1.05； p =0.870） 。通过分组分析和敏感性分析，发现这一结果具有稳定性。试验序贯分析显示大剂量二联疗法的疗效与推荐方案相同，进一步的类似试验不太能改变这一分析的结论 （图2） 。此外，不良反应发生的频率在大剂量二联疗法中显著降低 （RR 0.48，95%CI：0.37-0.64； p ＜0.001） [23] 。
图2试验序贯分析评估大剂量二联疗法与推荐方案的疗效
而2022年发布的一项纳入7项随机对照试验、2017例Hp感染患者的系统评价及meta分析结果显示：ITT中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为86.3%和84.9% （RR 1.02，95%CI：0.98-1.06； p =0.27） ，无明显差异；PP中大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法的根除率分别为89.7%和89.8% （RR 1.01，95%CI：0.98-1.04； p =0.70） ，无明显差异；大剂量二联疗法的不良反应发生率明显低于含铋剂四联疗法 （15.2%vs 37.1%，RR 0.38，95%CI：0.24-0.59； p ＜0.01） ，且依从性更高 （96.4%vs 93.9%，RR 1.02，95%CI：1.00-1.05； p =0.01） [24] （表1，表2） 。
表1含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法Hp根除率比较的meta分析结果
表2含铋剂四联疗法与高剂量二联疗法不良反应发生率和依从性比较的meta分析结果
上述三篇meta分析的结果共同提示，大剂量二联疗法与推荐的三联、四联疗法具有相似的Hp根除率，meta分析中涉及了多种PPI+阿莫西林的方案，其中使用艾司奥美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，qid，14天的方案，Hp平均根除率在85.5%以上，最高可达94.7%。此外，大剂量二联疗法同时具备高安全性和高依从性的特点。
目前，Hp对多种抗生素的耐药率呈现上升的趋势，大剂量二联疗法的提出可以缓解这一问题。大剂量二联方案中的PPI可以有效增强阿莫西林杀灭细菌的能力以及抑制Hp在胃窦内定植，而低耐药性的阿莫西林可以高效杀菌，这些都使得大剂量二联疗法备受关注。国内外的多项研究表明在Hp的根除方面，大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法疗效相似，且同时具有高安全性、高依从性、高可及性、低成本的特点。因此，该方案已被多国指南推荐为根除Hp的一线治疗方案和补救治疗方案 [8,9,10] 。大剂量二联疗法的未来值得被期待。