作者：沈涛、何静澜
自从2015年MAH制度试点以来，药企尤其重视新药的研发。作为药品研发的核心环节，临床试验是指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验 [1] 。由于临床试验的是以人体为对象的试验，关系到受试者个人的生命和健康，风险较高。因此，受试者是否能自主决定参加试验、是否是基于充分知情的基础上做出决定便十分重要。《药物临床试验质量管理规范（2020修订）》（2020年版GCP）中规定了伦理审查和知情同意等措施，以保障患者的知情同意权。然而临床试验实践中仍然存在着对知情同意的重视程度不够、知情同意过程不规范、因知情同意而侵权纠纷频发等问题，本文基于此对临床试验中知情同意的合规要求进行探讨，以期为实践中如何更规范地进行知情同意提供建议，从而更好地保障受试者的合法权益。
一、知情同意的必要性
1、尊重受试者的知情权
知情权在临床试验受试者权益中处于十分重要的位置，其与研究者的告知义务相对应，又是受试者自我决定权的前提。研究者通过告知义务的履行，受试者从中获得有关临床试验的相关信息以及补偿、风险等与自己有利害关系的信息，从而判断是否签署知情同意书以及参与临床试验。告知义务的不履行会严重损害受试者的知情权并且受试者获得充分的相关信息是作出妥贴的自我决定的前提，临床研究机构未充分履行告知义务, 不免给受试者自我决定权的实现产生不利影响。 [2]
2、尊重受试者的自我决定权
受试者的自我决定权, 是指具有知情行为能力的受试者, 在得到充分告知并充分理解相关信息的基础上, 有参加临床试验并自行作出决定的权利。自我决定权是民法意思自治基本原则的体现, 也是契约自由在药物临床试验合同中的实现。 [3] 受试者有自己决定是否参与临床试验以及参与哪项试验的权利，在研究者事先充分告知的前提下，受试者根据研究者提供的必要信息判断自己在试验中的获益、风险等情况从而在充足的时间内权衡利弊，自己决定是否同意试验内容、是否参加试验以及是否中途停止等。
二、知情同意的合规要求
根据2020年版GCP的规定，一次合规的知情同意应当包括一份合规的知情同意书、适格的知情同意书的签署主体以及完整充分的告知过程。
1、 知情同意书
2020年版GCP在研究者章节规定了知情同意书 [4] 具体要求，共20个要素组成，我们将具体要求总结为三大部分，如下表格：
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主要内容 |
需满足的法定要素 |
实践中常见的问题 |
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第一部分： 临床试验的基本情况 |
知情同意书首先应当介绍临床试验的基本情况和相关内容，包括试验概况、目的、试验治疗和随机分配至各组的可能性、内容、预期花费、可能持续的时间、受试人数等。 |
2020年版GCP 第24条GCP要素 （一）临床试验概况； （二）试验目的； （三）试验治疗和随机分配至各组的可能性； （六）临床试验所涉及试验性的内容； （十二）受试者参加临床试验预期的花费； （十九）受试者参加试验的预期持续时间； （二十）参加该试验的预计受试者人数。 |
(1) 由于在研究背景部分可能涵盖了一些对目标疾病的现有研究情况，因此有些申办者在知情同意书中直接删除后续第二部分中的“其他可选的药物和治疗方法”，导致“替代治疗方案”这一新版GCP规定的第（九）项要素缺失。我们理解，“研究背景及研究目的”部分重点在于阐述开展本临床试验的必要性，而“替代治疗方案”的重点在于保护受试者的选择权，两部分不能互相替代，也不建议混为一部分进行描述。 (2) 此部分另一大问题在于语言表达上不够清晰明确、不够通俗易懂。 |
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第二部分： 受试者的受益与风险 |
此部分包括受试者应当遵守的试验步骤、义务、可能导致受试者的风险或者不便、试验预期的获益以及不能获益的可能性。 |
2020年版GCP 第24条要素 （四）受试者需要遵守的试验步骤，包括创伤性医疗操作； （五）受试者的义务； （七）试验可能致受试者的风险或者不便，尤其是存在影响胚胎、胎儿或者哺乳婴儿的风险时； （八）试验预期的获益，以及不能获益的可能性； （九）其他可选的药物和治疗方法，及其重要的潜在获益和风险； （十一）受试者参加临床试验可能获得的补偿。 |
(1) 风险描述避重就轻，或对于可能发生的严重不良反应进行淡化，导致受试者有较高的不合理预期。 (2) 在描述试验预期的获益时，需注意避免夸大受试者获得的治疗效果。如果在非治疗性临床试验中，受试者没有预期的直接临床获益，比如I期临床试验以健康志愿者为受试者的情况下，受试者往往没有预期的直接临床获益，必须明确表述。 |
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第三部分： 受试者的权利保护 |
此部分包括受试者的补偿权、是否参加试验的自主决定权、对原始医学记录以及身份鉴别记录等个人信息及隐私权的保护、影响受试者参与试验等的相关信息获知的知情权、当存在有关试验信息和受试者权益的问题以及发生试验相关损害时受试者的救济途径、以及受试者可能被终止试验的情况以及理由。 |
2020年版GCP 第24条要素 （十）受试者发生与试验相关的损害时，可获得补偿以及治疗； （十三）受试者参加试验是自愿的，可以拒绝参加或者有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或者报复，其医疗待遇与权益不会受到影响； （十四）在不违反保密原则和相关法规的情况下，监查员、稽查员、伦理委员会和药品监督管理部门检查人员可以查阅受试者的原始医学记录，以核实临床试验的过程和数据； （十五）受试者相关身份鉴别记录的保密事宜，不公开使用。如果发布临床试验结果，受试者的身份信息仍保密； （十六）有新的可能影响受试者继续参加试验的信息时，将及时告知受试者或者其监护人； （十七）当存在有关试验信息和受试者权益的问题，以及发生试验相关损害时，受试者可联系的研究者和伦理委员会及其联系方式； （十八）受试者可能被终止试验的情况以及理由。 |
(1) 混淆两种“补偿”而发生描述时的遗漏。新版GCP第24条规定的“补偿”有两种：要素（十）以及要素（十一）规定的补偿。我们倾向于认为，要素（十）规定的补偿应当是指出现损害后果后受试者可获得的补偿，是对于受试者的保护与救济。要素（十一）的补偿则属于受试者的受益，即“就算不发生损害后果，受试者也能获得的补偿”，例如交通费等。 (2) 另一大问题在于遗漏2020年版GCP新增规定的条款，以“拒绝参加或者退出研究的权利”为例，旧版GCP中仅有“退出研究的权利”要素规定，新版的规定中则在旧版的基础上增加了“拒绝参加的权利”要素规定，有些知情同意书模板并未进行条款更新，导致部分必备条款的缺失。 (3) 在描述保险时，最常见的错误描述是“申办者已为您购买了试验保险”，但保险凭证中实际的被保险人是申办者或者承担试验的中心，并非受试者。 [5] |
2、知情同意书的适格签署主体
不同民事行为能力的受试者能够认识到自己参与临床试验这一行为的性质，并为能够对自己的行为后果承担责任的能力有所不同。2020年版GCP中对知情同意的告知对象根据受试者的民事行为能力做了不同的规定 [6] 。此外，还按照受试者是否为儿童以及是否属于紧急情况的分类标准进行了不同的规定：
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受试者类型 |
适格签署主体 |
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一般情形下 |
无特殊情形的受试者 |
受试者或者其监护人，以及执行知情同意的研究者应当在知情同意书上分别签名并注明日期，如非受试者本人签署，应当注明关系。 |
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特殊情形下 |
受试者或者其监护人缺乏阅读能力 |
应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程。研究者应当向受试者或者其监护人、见证人详细说明知情同意书和其他文字资料的内容。 |
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无民事行为能力的受试者 |
应当取得其监护人的书面知情同意。 |
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限制民事行为能力的受试者 |
应当取得本人及其监护人的书面知情同意。 |
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儿童作为受试者 |
应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书；当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意。 |
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紧急情况下 |
参加临床试验前不能获得受试者的知情同意时，其监护人可以代表受试者知情同意，若其监护人也不在场时，受试者的入选方式应当在试验方案以及其他文件中清楚表述，并获得伦理委员会的书面同意；同时应当尽快得到受试者或者其监护人可以继续参加临床试验的知情同意。 |
3、 对知情同意实施的监查职责
2020年版GCP在研究者章节规定了知情同意书的具体要求，规定由研究者来实施知情同意义务，但是申办者作为临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的主体，其也是知情同意的义务主体，对知情同意负有监查职责。2020年版GCP第31条中规定了申办者对知情同意过程中的风险进行质量管理，第50条监查员的监查职责中规定了监查员须确认在试验前所有受试者或者其监护人均签署了知情同意书。由此可以看出，申办者在知情同意中的义务主要包括两块，一是建立临床试验的质量管理体系，对知情同意过程中的风险进行管理；二是对知情同意的告知时间、告知方式进行监查，确保研究者在临床试验前以受试者签署知情同意书的方式履行了告知义务，取得了受试者的同意。
4、 知情同意的其他合规要求
合规的知情同意除了满足上述要求外，研究者还需要注意知情同意书版本的更新，应当使用经伦理委员会同意的最新版的知情同意书和其他提供给受试者的信息。尤其是如发现涉及试验药物的重要更新资料，必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。如有必要，临床试验过程中的受试者应当再次签署知情同意书；知情同意书应当采用通俗易懂的语言和表达方式，使得受试者或者其监护人可以充分、清楚的了解知情同意书的内容。
三、知情同意的会议审查
为了保证知情同意书的内容符合规定要求，在规定了必备内容的同时，还要求伦理委员会对知情同意书进行审查。实践中，伦理委员会履行审查职责时，主要应重点关注知情同意书中两部分内容：一是是否含有免责条款。知情同意书中不能采用使受试者或者其监护人放弃其合法权益的内容，也不能含有为研究者和临床试验机构、申办者及其代理机构免除其应当负责任的内容；二是对补偿条款的审查，2020年版GCP知情同意书必备条款中有规定“受试者发生与试验相关的损害时，可获得补偿以及治疗”以及“受试者参加临床试验可能获得的补偿”，因此伦理委员会应确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划，从而在临床试验立项阶段为受试者的权益保护把关。
四、知情同意的违规情形及法律责任
违反说明义务的情形包括两种：一是违反说明义务造成自我决定权损害但未造成受试者人身实质性损害的责任；二是违反说明义务造成受试者人身实质性损害责任。实践中较多的是对受试者造成了身体损害，受试者提起医疗损害责任纠纷诉讼（或生命权、身体权、健康权纠纷）的同时，诉请自己的知情同意权受到了损害、请求赔偿。但未造成人身实质性损害的情况下，是否也构成侵权责任？知情同意权的侵权往往有哪些表现形式？我们将一一分述如下：
1、 未造成受试者人身实质性损害仍构成侵权
针对“违反说明义务造成自我决定权损害但未造成受试者人身实质性损害的责任”的情形，值得注意的是，司法实践中倾向于认为，即便受试者未遭受任何身体实质性损害，但告知义务的不充分履行依然被认定为构成侵权，受试者可以基于此提起诉讼并因此获得赔偿。
如在陈某某与南京市鼓楼医院医疗损害责任纠纷案 [7] 中，法院认为尽管原告陈某某不存在身体健康的损害后果，但是被告未充分履行告知义务，侵害了原告陈某某的自主决定权，给原告造成了精神损害，判定被告赔偿原告25000元的精神抚慰金。以及在“江苏首例人体试药案宣判试药者获赔10000元” [8] 中，尽管并没有构成对原告身体的损害，但是法院认定被告在试验前和试验中履行说明义务时存在过失, 给原告造成了精神损害。因此法院酌定被告医院和药企连带赔偿精神抚慰金10000元。
由此可以看出，在临床试验过程中，即使没有对受试者的身体造成实质性损害，受试者也可以基于知情同意权受到损害提起诉讼获得精神赔偿，但是由于没有构成身体实质性损害，上述两个案例都只酌定赔偿了精神抚慰金，而对于原告诉请的其他医疗费、营养费、护理费等费用没有支持。
2、 知情同意常见的违规表现形式
我们根据过往经验以及案例检索，总结了以下几种常见的知情同意不合规情形如下：
（1）告知时间不合规
临床试验中知情同意的目的在于向受试者告知在其将要参加的临床试验的情况与中可能存在的获益与风险，来征得受试者参与临床试验的同意，这是保障受试者权益的重要措施，因此，研究者应当在临床试验筛选前实施知情同意。然而实践中却有研究者在临床试验筛选后入组前补签知情同意书的情况，这显然违反了在试验前向受试者详细说明并征得受试者同意的原则，因此被法院认定为医方未充分履行知情同意义务，侵害了受试者的自主决定权。
（2）告知内容不合规
研究者应当充分履行知情同意的告知义务，尤其是能影响受试者自我决定权的因素，比如临床试验的基本情况、试验可能的获益和风险以及是否存在其他可选的药物和治疗方法等。在杜某某与北京大学第六医院医疗损害责任纠纷一审民事判决书 [9] 中，医方在思贝格科研治疗临床试验中将思贝格科研治疗知情同意书写成‘知情同意书’，缺乏主题；并且知情同意书风险内容中，未告知精神药物严重的不良反应。因此被认定为医方有知情同意告知不详尽的医疗过错，应当承担相应的赔偿责任。
此外，实践中审查知情同意书时，还发现经常有保密义务条款的遗漏。此处的保密义务是指对受试者信息的保密。2020年版GCP第24条规定应当告知的内容中，包括“受试者相关身份鉴别记录的保密事宜，不公开使用。如果发布临床试验结果，受试者的身份信息仍保密。”这是对受试者个人信息及隐私权的尊重。实践中常常有知情同意书中遗漏此部分条款，如果未书面告知，属于告知内容的不合规，侵犯受试者的知情权；如果不仅未告知，且实际还发生了受试者信息的泄露，则信息泄露方还会构成个人信息权益及/或隐私权的侵犯。
（3）知情同意签署主体不合规
2020年版GCP中明确规定了被告知的适格主体，首先应当尊重受试者的意愿，当受试者的知情同意能力有缺陷时应该告知其监护人。然而在上诉人薛某某因与被上诉人成都军区昆明总医院、云南施普瑞生物工程有限公司、中国科学院昆明植物研究所医疗损害责任纠纷二审判决书 [10] 中医方的治疗研究知情同意书上仅有薛某某女儿的签字，在薛某某本人予以否认的情况下，成都军区昆明总医院并未能向法院提交证据证实其已经将该项治疗研究内容向薛某某本人进行了明确告知并取得同意，亦不能举证证实存在不宜征询薛某某本人意见而由其亲属代为同意的客观情况。法院认定成都军区昆明总医院对此未尽到严格合理的说明告知义务，存在过错，应当承担赔偿责任。
知情同意的履行不仅对受试者来说非常重要，对于研究者、申办者来说亦是如此。合规的知情同意是对受试者权益的保障，也是临床试验合规、顺利进行的保证。知情同意的合规操作使受试者免于权利损害的同时，义务履行方也免于责任的承担。
[1] 《药物临床试验质量管理规范（2020修订）》（2020年版GCP）第11条。
[2] 郑磊.临床试验受试者的五大权利[J].中国处方药,2007(09):39-40+44.
[3] 张建平,申卫星,丁勇.江苏省首例药物临床试验诉讼与受试者的知情同意权保护[J].药学服务与研究,2008(05):395-398.
[4] 2020年版GCP 第24条。
[5] 2003年版GCP规定，“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险”，但实践中，保险公司并不能提供以受试者为被保险人的保险产品，被保险人往往是申办者。在发生申办者应向受试者补偿的情形时，由申办者先行向受试者进行补偿，再由申办者根据保险条款向保险公司索赔。于是导致了实务中，法院认为申办者并未严格按照法条及知情同意书条款承诺的要求、将受试者作为被保险人“为其购买保险”，因此构成违约的情形，如(2017)粤01民终268号案。2020年版GCP的相关法条表述为“申办者应当采取适当方式保证可以给予受试者和研究者补偿或者赔偿”，在目前的表述下，满足法条的要求较为简单且灵活，因此只要知情同意书中关于保险的描述清晰阐述了实际购买的保险情况，不要使受试者误以为自己是被保险人，理论上即可避免上述案例中违约风险的发生。
[6] 详见2020年版GCP 第23条。
[7] (2013)鼓民初字第4670号。
[8] (2006)鼓民三初字第188号。
[9] (2019)京0108民初46162号。
[10] (2015)昆民三终字第52号。