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早期胃癌的治疗以手术治疗为主 ，晚期胃癌往往因为肿瘤严重侵犯其他器官或包绕大血管，或患者身体状况等原因，无法进行手术切除，因此 晚期胃癌主要采取以药物治疗为主的综合治疗 ，其中 靶向治疗 便是目前晚期胃癌的常见治疗手段之一。
但除了阿帕替尼、雷莫芦单抗这类抗血管生成药的靶向药不需要满足特定靶点检测阳性以外，其他靶向药的适应症基本都有这么一条： 适用于xx靶点阳性的胃癌患者。
特定靶点阴性的胃癌患者就不能用针对此靶点的靶向药吗？
今天我们这就来说一说。
靶向治疗为何设有“门槛”？
靶向药之所以成为靶向药就是因为它是针对肿瘤细胞中存在的突变基因而设计的药物，而这种突变在正常的细胞中是不存在的，如此药物才能 有目的地、选择性地 进攻这些具有基因突变的肿瘤细胞，而不会误伤到周围的正常细胞。
若肿瘤患者使用某针对特定靶点的靶向药，但本身的肿瘤细胞并不具备这种基因突变，那么靶向药便没有了攻击的目标。靶向药无“用武之地”，疗效自然无法显现出来。
图片来源：摄图网
如今，已成功获批用于胃癌治疗的靶向药物主要是针对HER2阳性胃癌，然而，根据中国40842例胃腺癌HER2多中心检测的结果分析， 我国胃癌HER2阳性的真实数据为8.8% [1]。如此看来，“HER2阳性胃癌”这一门槛确实将许多胃癌患者阻挡在外了。
这个问题，胃癌领域的专家们也意识到了，于是他们正努力地探寻更多新的靶点， CLDN18.2 便是其中之一。
CLDN18.2：新靶点，新希望
由胃上皮细胞顶部的细胞膜和临近细胞的紧密连接一起形成的胃粘膜屏障是保护胃黏膜的主要机制[2-3]。
Claudin（CLDN）作为胃上皮细胞连接相关的重要蛋白，其异常表达可能导致 胃黏膜屏障受损 ，进而导致胃癌等疾病的发生。不仅如此，CLDN蛋白的异常表达而导致的紧密连接功能失常，也会 促进肿瘤的增殖和转移 [4]。
当前发现的CLDN蛋白家族成员至少有27个，其中CLDN18又有两种结构，为CLDN18.1和CLDN18.2，CLDN18.2主要在 胃上皮细胞中表达 ，也是 目前为止在胃癌中研究最多 的CLDN蛋白家族。
研究发现CLDN18.2阳性胃癌约占胃癌人群中的 16%～73% [5]。
不同类型的胃癌其CLDN18.2阳性表达率不同。
- 弥漫型胃癌高于肠型胃癌；
- EBV病毒阳性胃癌高于阴性胃癌（81.0% vs. 40.2%）；
- 原发灶、周围淋巴结转移以及远处转移病灶表达基本一致；
- CLDN18.2与HER2共表达人群与HER2阳性胃癌人群占比基本一致（约12%）[6-9]。
总而言之，CLDN18.2具有 高选择性、且在胃癌患者中有相对较高的阳性率 ，是一个具有前途的靶点，或将引领胃癌治疗新方向！
CLDN18.2等新靶点的发现无非是给大多数的胃癌患者带来新的治疗希望。既然发现了十分具有治疗意义的新靶点，那么该靶点对应的靶向药是否也已问世？
当然有的。
CLDN18.2赛道，多个临床试验已启动
Zolbetuximab
Zolbetuximab是一种人鼠嵌合型的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN 18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），抑制癌细胞增殖并使癌细胞凋亡。
早在2016年ASCO会议上，研究者就曾经公开了Zolbetuximab联合CAPOX方案 （卡培他滨+奥沙利铂）与仅用CAPOX方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者的疗效。
结果显示，无论是在中位无进展生存期（ 7.9个月 vs 4.8个月）还是总生存期（ 13.2个月 vs 8.4个月）方面，Zolbetuximab联合方案都取得了非常显著的优势，生存期显著提升[10]。
AB011注射液
重组人源化抗CLDN 18.2单克隆抗体注射液（AB011注射液），是我国自主研发的首个针对该靶点的单抗，也是全球首个针对该靶点的人源化单抗，其在2019年12月3日宣布已获得其临床试验默示许可，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤患者。
LCAR-C18S
近年来，CAR-T研究越发火热，新型CAR-T疗法不断涌现，LCAR-C18S便是靶向 CLDN18.2的CAR-T疗法。
CAR-T疗法，是指通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞[11]。
封面图片来源：摄图网、头条号
责任编辑：胃癌康复君
参考来源：
[1]黄丹, 等. 中华病理学杂志. 2018;47(11):822-6
[2]OSHIMA T, MIWA H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(8): 768-778. DOI:10.1007/s00535-016-1207-z.
[3]TSUKITA S, FURUSE M. The structure and function of claudins,
cell adhesion molecules at tight junctions[J]. Ann N Y Acad Sci, 2000, 915: 129-135. DOI:10.1111/j.1749-6632.2000.tb05235.x.
[4] WROBLEWSKI L E, PIAZUELO M B, CHATURVEDI R, et al. Helicobacter pylori targets cancer-associated apical-junctional con-stituents in gastroids and gastric epithelial cells[J]. Gut, 2015, 64(5): 720-730. DOI:10.1136/gutjnl-2014-307650.
[5]种晓艺,蔡洁媛,张小田.CLDN18.2在胃癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):420-425.
[6]Zhu G,Foletti D,Liu X,et al. Targeting CLDN 18.2 by CD3 bispecific and ADC modalities for the treatments of gastric and pancreatic cancer [J]. Sci Rep,2019,9(1):8420.
[7]Baek JH,Park DJ,Kim GY,et al. Clinical implications of claudin 18.2 expression in patients with gastric cancer [J]. Anticancer Res,2019,39(12):6973-6979.
[8]Dottermusch M,Kruger S,Behrens HM,et al. Expression of the potential therapeutic target claudin 18.2 is frequently decreased in gastric cancer: results from a large Caucasian cohort study [J]. Virchows Arch, 2019,475(5):563-571.
[9]Ge S,Xia X,Ding C,et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer [J].Nat Commun,2018,9(1):1012
[10]2016年ASCO
[11]郑楠楠,李谦.CAR-T细胞免疫疗法最新研究进展[J].药物生物技术,2019,26(03):273-277.
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