随机、开放标签、III 期研究，比较帕图匹隆 (EPO906) 与聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗铂类难治性或耐药性复发性上皮性卵巢癌、原发性输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疗效
目的
本研究比较了帕图匹隆与聚乙二醇脂质体阿霉素 (PLD) 在铂类难治性或耐药性上皮性卵巢癌、原发性输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的疗效和安全性。
患者和方法
既往接受过三种或更少治疗方案的患者，如果已接受一线紫杉烷/铂类联合化疗且对铂类药物难治或耐药，则符合资格。患者被随机分配接受帕妥匹隆（10 mg/m2静脉注射，每 3 周一次）或 PLD（50 mg/m2 每 4 周静脉注射一次）。
结果
共有 829 名患者被随机分配（帕图匹隆，n = 412；PLD，n = 417）。帕妥匹隆组合 PLD 组之间的主要终点总生存期 (OS) 没有统计学上的显著差异 ( P = .195；风险比，0.93；95% CI，0.79 至 1.09），中位 OS 率分别为 13.2 个月和 12.7 个月。两组的中位无进展生存期均为 3.7 个月。 Patupilone 组的总体缓解率（所有部分缓解）高于 PLD 组（15.5% v 7.9%；比值比，2.11； 95% CI，1.36 至 3.29），尽管疾病控制率相似（分别为 59.5% v 56.3%）。经常观察到的任何级别的不良事件 (AE) 包括 Patupilone 组的腹泻 (85.3%) 和周围神经病变 (39.3%)，以及 PLD 组的粘膜炎/口腔炎 (43%) 和手足综合征 (41.8%)。
结论
与主动对照 PLD 相比，Patupilone 并未表现出 OS 的显着改善。未发现新的或意外的严重 AE
介绍
卵巢癌是世界上妇科相关癌症死亡的主要原因，通常在晚期才被诊断出来，此时 5年生存率仅为 30% 至 45%。 这些患者的一线治疗是铂类/紫杉烷联合化疗， 但超过 50% 的患者会出现疾病复发，且无缓解或缓解持续时间少于 6 个月对于总生存 (OS) 而言是负面预后。 患有铂类/紫杉烷耐药疾病的患者最好使用对这些化合物缺乏交叉耐药性或不易受常见耐药机制影响的药物进行治疗，对于紫杉烷类药物来说，常见耐药机制包括增加 P-糖蛋白表达，和微管蛋白突变，β-微管蛋白过度表达。
Patupilone 是一种新型微管稳定剂，与其分子靶点 β-微管蛋白的野生型和常见突变型结合后，可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。在临床前实验中，帕图匹隆已证明比紫杉烷类药物具有更强的效力，并且在紫杉醇耐药的卵巢癌细胞系中具有活性。此外，它不是 P-糖蛋白泵的底物，因此对具有多重耐药表型的细胞具有活性。
在一项 I 期剂量递增研究中，45 名患有铂类难治性或耐药性卵巢癌、原发性输卵管癌或原发性腹膜癌的患者接受了帕妥普隆治疗。患者群体 (N = 112) 并实现了与 I 期试验 (50.0%) 相似的疾病控制率 (DCR; 50.9%)，尽管总体缓解率较低 (ORR; 6.3%，II 期试验为 19.5%)在第一阶段）。在 II 期研究中，中位无进展生存期 (PFS) 为 2.8 个月，中位 OS 为 11.2 个月（Smit 等人，手稿正在准备中）。 腹泻、周围神经病变和疲劳是最常见的剂量限制性毒性，尽管研究中未达到最大耐受剂量。 随后与此处介绍的 III 期研究同时进行的 II 期单臂研究在同一研究中研究了帕妥匹隆（10 mg/m）
聚乙二醇化脂质体阿霉素 (PLD) 将嵌入蒽环类阿霉素的 DNA 封装在聚乙二醇脂质体中。与非胶囊剂型相比，该制剂改善了临床活性并改变了安全性， 是一种常用的非铂类药物，适用于首次治疗后病情进展的复发患者一线治疗或因毒性而无法耐受铂类再治疗的患者。 在涉及复发性卵巢癌患者的 III 期试验中，包括对铂类敏感的患者和对铂类药物敏感的患者抗药性疾病时，PLD 的 ORR 为 8.3% 至 12.3%，DCR 为 40% 至 47%。中位 PFS 为 2 至 3 个月，中位 OS 为 8.2 至 13.5 个月。对铂类药物敏感的患者观察到的反应高于对铂类药物耐药的患者。
我们在此介绍据我们所知在该人群中进行的最大规模试验的结果，这是一项 III 期、随机、开放标签研究，旨在对比帕图匹隆与 PLD 在铂类难治性或耐药性卵巢、原发性卵巢癌患者中的疗效和安全性，输卵管癌，或原发性腹膜癌。
讨论
含铂方案后 6 个月内卵巢癌进展预示预后不良。随后化疗方案的有限疗效和较差的生存结果凸显了对额外治疗选择的需要。在这项研究中，据我们所知，针对该患者群体进行的最大规模的临床试验，展示了帕妥匹隆（10 mg/m2 每 3 周一次）的有效性和安全性与 PLD（每 4 周 50 mg/m2）进行比较。
从 ORR (15.5%)、中位 PFS（3.7 个月）和中位 OS（13.2 个月）来看，Patupilone 活性与 I 期和 II 期研究的预期一致。因此，基于 12.7 个月的中位 OS，PLD 在本研究中的 OS 方面表现优于预期。造成这种差异的原因尚不清楚，但有趣的是，Vergote 等人进行的 III 期研究的 PLD 对照组的生存结果也高于预期然而，与 PLD 组相比，patupilone 组的 OS（试验的主要终点）并没有显着更高。统计设计假设 PLD 的中位 OS 为 8.9 个月，主要基于 Gordon 等人进行的 III 期研究中的铂类耐药人群。
在铂类耐药性疾病患者的随机试验中，PLD 并未表现出相对于其他已批准药物的优越性。相反，它被接受为该人群的护理标准主要是因为其更有利的毒性特征。 在本研究中，胃肠道和皮肤粘膜毒性分别是帕图匹隆组和 PLD 组中最常见的 3 级和 4 级 AE，其发生率与之前的试验相似。例如，在 II 期帕图匹隆研究中，有 25% 的患者经历了 3 级或 4 级腹泻（Smit 等人，手稿正在准备中），而在 PLD 50 mg/m 的两项 III 期研究中，有 10.4% 和 23% 的患者经历了 3 级或 4 级腹泻 在当前的研究中，这些事件是可以控制的（在帕图匹隆和帕妥匹隆试验中，只有 6.0% 和 5.4% 的患者因腹泻和 HFS 被报告为研究药物停药的原因。分别为 PLD 臂）。这些不良事件虽然可以控制，但可能影响深远，尤其是对于生活质量受损的患者。经历过 3 或 4 级 HFS。
卵巢癌在很大程度上正在成为一种慢性疾病，多种活*药性**物的可用性对于延长生存期至关重要。然而，在这种姑息治疗环境中，毒性和生活质量变得很重要。因此，不应排除进一步测试帕妥匹隆以降低毒性。
Randomized, open-label, phase III study comparing patupilone (EPO906) with pegylated liposomal doxorubicin in platinum-refractory or -resistant patients with recurrent epithelial ovarian, primary fallopian tube, or primary peritoneal cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube