导读
2018年11月，Carron P等在Arthritis Rheumatol杂志上发表了一项研究（CRESPA），评估极早期活动性pSpA患者接受TNFα*制剂抑**戈利木单抗（Golimumab）诱导治疗后的无药临床缓解情况，同时分析可预测持续无药缓解的患者特征。
本期《风湿007》，我们特邀北京大学第一医院医院风湿免疫科 张卓莉教授对上述研究进行点评。
《风湿007》栏目立足于最新国内外风湿免疫及相关领域前沿资讯，邀请临床专家分享精彩见解，旨在帮助广大医生朋友拓宽学术视野，全面推动国际前沿学术成果的临床实践化。
众所周知，TNFα*制剂抑**应用于早期SpA可以实现高比例的缓解或低疾病活动度。那么应用于极早期活动性外周型SpA会有什么样的结果呢？
2018年11月，Carron P 等在Arthritis Rheumatol上发表了一项研究（CRESPA），评估极早期活动性pSpA患者接受TNFα*制剂抑**戈利木单抗（Golimumab）诱导治疗后的无药临床缓解情况，同时分析可预测持续无药缓解的患者特征。
CRESPA是第一个显示TNFi应用于极早期pSpA的诱导治疗能达到50%以上drug free remission 的RCT研究。
CRESPA包含20周安慰剂对照试验及随后第24-48周的开放性试验，其延展部分达104周。研究者们纳入年龄≥18岁、并符合ASAS分类标准的pSpA患者60例。所有患者症状持续时间＜12周。持续临床缓解定义为在停止治疗后的两次连续的主要访视中不存在关节炎、附着点炎和指炎。对患者进行前瞻性随访以评估持续无药临床缓解率和临床复发率。研究设计如下：（图1）
图1 研究设计流程
研究结果显示，82％（49/60）的患者在GLM诱导治疗后达到了持续临床缓解标准（图2）。
图2 48周时持续临床缓解、主要反应和无反应的患者比例
大多数患者在24周时（n=30）已达到这一状态，而36周和48周时分别有11例和8例患者达到持续临床缓解（图3）。
图3不同时间点获得持续临床缓解的患者比例
所有患者在停药后至少随访18个月。53％（26/49）的患者仍处于无药缓解状态。Logistic回归分析显示，未能持续无药缓解与银屑病和多关节病（SJC≥5）相关（图4）。
图4基线预测因子和停药后18个月持续临床缓解结果
与大多数PsA III期研究不同的是，本研究入组患者特点为极早期、寡关节、DMARDs-naive、银屑病为主要的关节外表现。按照“治疗机会窗”假设，pSpA免疫介导的炎症过程时间越长越难逆转。
Paramarta et 研究了使用阿达木单抗(ADA)治疗pSpA能否达到无药缓解的研究。该研究患者平均病程为7年。结果ADA停药平均10周后，73.1%的患者复发。
pSpA患者既往存在银屑病也是无药缓解后复发的高危因素。银屑病预示着疾病进入了慢性病程。即使本研究关节症状的发生均小于3个月，有银屑病的患者平均病程也有4年。
总之，该研究结果表明，极早期pSpA患者接受TNFi治疗可获得较高的持续临床缓解率。停药后仍有超过50％的患者处于缓解状态，从而有助明确无药缓解诱导治疗的最佳时机。同时，它说明了及时识别极早期pSpA，并加强从初级保健转诊到专业风湿科医生的重要性：这一策略能使绝大多数早期pSpA患者能达到持续缓解，而50%能达到无药缓解！
文献来源: Carron P, Varkas G, Renson T, et al.High rate of drug-free remission after induction therapy with golimumab in early peripheral spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018 Nov;70(11):1769-1777.
专家点评
临床上包括PsA在内的pSpA的治疗药物相对有限。大部分pSpA患者要经过NSAIDS的治疗才能改善外周关节、指趾炎、附着点炎的症状。柳氮磺胺吡啶是目前唯一被证明对pSpA有效的DMARD药物。近些年来，随着TNF*制剂抑**, IL-17*制剂抑**，IL12/IL23*制剂抑**的不断涌现，pSpA患者将获得更多药物治疗选择的机会，改善临床反应。其中，基于PsA的循证医学证据表明，TNF*制剂抑**是唯一对于PsA的5种表型（周围关节炎型，皮肤及甲型；中轴关节炎型；附着点炎型，指趾炎型）均有效的药物。
上述的CRESPA研究，是第一个应用TNFα*制剂抑**治疗极早期pSpA的RCT研究，具有里程碑式的意义。它试图回答3方面问题：1）TNFα*制剂抑**应用于极早期pSPA可达到多高的临床缓解率；2）TNFα*制剂抑**停药后还有多少患者可以维持“sustained drug-free remission”。这是一个非常高的治疗目标。以上两点同时也试图回答对于极早期pSPA是否存在一个“治疗时间窗”的问题。3）极早期pSpA患者的哪些特点可以预测“sustained drug-free remission”。
这项随机对照研究显示，极早期pSpA患者接受戈利木单抗治疗可实现较高的持续临床缓解率，并且停药18个月后仍有一半以上的患者处于无药缓解状态。这项研究结果为SpA“越早干预，获益越大”提供了重要的循证证据。
同时，病程越长，诱导缓解越难这一现象的潜在免疫学机制有待进一步确认。比如，本研究中银屑病和多关节疾病是难以实现无药缓解的相关因素。银屑病预示着疾病进入了慢性病程。即使本研究关节症状的发生均小于3个月，有银屑病的患者平均病程也有4年。
那么，何谓早期pSpA？是否存在一个治疗窗口期，能够最大程度抑制甚至逆转疾病进展？这些问题是我们临床上关注的重点。现有的证据显示，早期干预对于SpA患者具有重要意义，而最佳的停药时间点仍不明确。研究中将患者症状持续时间＜12周定义为早期。然而实际临床中仍普遍存在着诊断延迟、治疗延迟的问题，因此如何早期识别疾病并进行干预注定是SpA治疗的重点和难点。以PsA为例，我们风湿科医生要应用好国内外疾病分类及评估标准，如CASPAR等，同时运用好影像学工具，如X-ray、超声检查等，提升PsA诊断的技能，积累更多临床经验。
此外，加强基层医院全科医生教育，改进基层医院全科医生向专科医生转诊流程；加强风湿科和皮肤科医生MDT协作，早期筛查和干预pSpA，可以使患者获益最大化！
专家介绍
张卓莉
博士、教授、博士生导师
北京大学第一医院风湿免疫科主任
曾就读北京大学医学部及中国协和医科大学，曾于北京协和医院工作17年，在英国及荷兰从事临床科研工作4年。现任中华医学会风湿病分会常务委员兼副秘书长，中国医师学会风湿病分会常务委员，北京风湿病分会副主任委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专业委员会影像学组主任委员，中华医学会心血管病分会肺血管病学组委员，卫生部国家医学考试中心风湿组组长，曾经获得多项科研资助，获得多个奖项，发表文章300篇。
*此点评内容仅代表专家临床经验