撰文 | 李淡宁
非酒精脂肪肝 (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD ) 是慢性肝病最常见的病因，其中包括从简单的肝脂肪变性到严重的 非酒精脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH ) 一系列肝病证范围。非酒精脂肪肝日趋盛行，并伴随肥胖，二型糖尿病，心血管疾病及肝癌并发症。非酒精脂肪肝影响绝大多数二型糖尿病患者，越来越多的证据表明，减轻非酒精脂肪肝可以降低二型糖尿病及心血管疾病。鉴于非酒精脂肪肝病人往往死于心血管疾病，而非肝脏本身的并发症；因而寻找到既对肝脏有积极效果，又能降低二型糖尿病及心血管疾病风险因素的疗法具有重要的临床意义。
在啮齿动物和人类中，肝脏 脂肪新生 (de novo lipogenesis, DNL ) 升高是非酒精脂肪肝的一个关键因素。非酒精脂肪肝炎是增加肝脏脂肪新生的关键，在非酒精脂肪肝炎中， 乙酰辅酶A 羧化酶 (acetyl-CoA carboxylase, ACC ) 表达上调。无论采用遗传学方式还是药理学方式，对ACC进行抑制，均能有效控制脂肪肝；然而对ACC进行抑制，会使循环系统中的甘油三酯水平升高，增加心血管疾病风险。 ATP-柠檬酸裂解酶 (ATP-citrate lyase, ACLY ) 作为乙酰辅酶A 羧化酶上游，能将来源于三羧酸循环的柠檬酸转化为胞质中的乙酰辅酶A及草酰乙酸。目前为止，无论是遗传学上还是药理学上，对ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制，是否对减轻非酒精脂肪肝/炎发挥积极作用未知。
2022年6月7日，加拿大麦克马斯特大学代谢、肥胖和糖尿病研究中心， Gregory R. Steinberg 团队，以article形式在 Cell Metabolism 杂志上，在线发表了题为 Inhibition of ATP-citrate lyase improves NASH, liver fibrosis, and dyslipidemia 的文章， 报道了无论是遗传学上对肝脏中的ATP-柠檬酸裂解酶进行特异性敲除；还是药理学上运用美国FDA新批准的药物，bempedoic acid (暂时译为贝培多酸) ，对ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制；都能使非酒精脂肪肝/炎的症状得以显著缓解，同时亦能降低肝脏及血液中的胆固醇及甘油三酯水平。
为了探究在非酒精脂肪肝中，对ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制，是否能达到更为理想的效果。本文研究人员首先需要建立一种与非酒精脂肪肝病人媲美的模型；为此他们专门摸索出了一种名为 NASH饮食 (NASH diet, ND ) 的方法，在该饮食条进行，无论饲养在室温还是热中和条件下，都能够很好的让小鼠出现与非酒精脂肪肝病人相似的症状。与此同时，研究人员密切监测了在ND饲养条件下，小鼠脂肪肝发展的各个阶段，他们观察到，ND饲养11周时，开始发生为非酒精脂肪肝；11-16周之间，肝脏发展为中度纤维化，并在18-25周之间纤维化升级；最终在25周时，纤维化达到顶峰，并发展为炎症。
为了在遗传学上初步的对ATP-柠檬酸裂解酶在肝脏的功能进行充分了解，研究人员向ATP-柠檬酸裂解酶flox （ Acly f/f） 小鼠体内通过尾静脉注射AAV8-Ttr-Cre，构建肝脏特异性敲除ATP-柠檬酸裂解酶小鼠，ACLY hKO；并在1周后检测到肝脏特异性敲除ATP-柠檬酸裂解酶效率达到98%。同时他们观察到，与对照组相比，ACLY hKO小鼠肝脏原代细胞中的固醇及脂肪酸合成降低；同时脂肪酸氧化增加。与之相符的是，在ACLY hKO小鼠中，其整体的脂肪酸氧化增加，碳水化合物氧化降低。紧接着，研究人员分析了葡萄糖代谢物的含量；他们将碳-13标记的D-葡萄糖注射于小鼠体内; 注射15分钟后，他们观察到肝脏中葡萄糖下游代谢物柠檬酸含量升高；注射2小时后，他们检测到柠檬酸的含量趋同，同时检测到柠檬酸下游代谢物棕榈酸，硬脂酸和油酸含量降低。
（注：图1，上，AAV8对肝脏中ACLY进行特异性敲除流程图；下，采用贝培多酸处理流程图）
接下来，研究人员在NASH病态下，分别采用遗传学及药理学方式，探究了ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制作用对于脂肪肝的改善情况。他们通过向处于非酒精脂肪肝发展早期的 Acly f/f小鼠中注射AAV8-Ttr-Cr，对肝脏中的ATP-柠檬酸裂解酶进行敲除 （图1上） ；同时采用新药贝培多酸 (bempedoic acid，BemA) （图1下） 对ATP-柠檬酸裂解酶进行抑制；他们观察到，上述两种方法都能很好的改善脂肪肝，各项代谢指标如肝脏中及血液中的甘油三酯、胆固醇、脂肪变性、胀气等均得到显著改善。随后研究人员对贝培多酸的疗效进行深入探索，他们发现贝培多酸的功能并非局限于其肝脏中对ATP-柠檬酸裂解酶的抑制作用；而且人体数据表明，贝培多酸能够有效的抑制肝脏纤维化及炎症。
总之 ，本文首次巧妙地使用新的思路，采用了多种试验方式，探索了ATP-柠檬酸裂解酶的抑制功能对非酒精脂肪肝的治疗作用；并依据工作需要不仅特制研制出一种诱导NASH发生的饮食方式，NASH Diet，而且仔细分析了该饮食调节下，NASH的发展过程与饮食时间的关系。最为重要的是，他们在小鼠跟人体中，系统的分析了ATP-柠檬酸裂解酶*制剂抑**，Bempedoic Acid，在NASH病态下的疗效。为无数的非酒精脂肪肝患者的给药方式提供了可靠的临床参考数据。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122001863
制版人：十一
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