文：科志康
2020年,有几种畅销药从前20名单上掉落，包括：渤健Biogen的多发性硬化症药物Tecfidera、罗氏的Herceptin（曲妥珠单抗）和吉利德的HIV药物Genvoya。而对应的，阿斯利康AZ的抗癌药Tagrisso（泰瑞沙）、辉瑞和安斯泰来的Xtandi（安可坦）以及罗氏的多发性硬化症药物Ocrevus首次上榜。
2020年全球销量前20名药物
榜单药物包含12个生物药（包括一种疫苗）和8个化药。3个上榜生物药于上世纪末获批，加上本世纪初获批的Humira阿达木单抗，可谓常青树。19种上榜药物都已在我国上市，中美上市时间平均相差6.5年，其中10个在美国2012年前上市的药物，中国上市推后了9.1年，而9个在美国2012年后上市的药物，中国上市仅推后了3.7年，反映出近年来我国新药引进和审评审批的速度显著提升。
前20名单上的制药公司
看完Top 20榜单，笔者总结了上榜企业的一些共性：
1、 创新，包括不断增加适应症以及证明疗效更优；【本公众号历史文章：2021年失去美国市场专营权的前十大药物】
2、 强有力的专利保护以及法律诉讼能力，可以说上榜的每家企业都极其擅长营造壁垒，保护药物不受仿制药竞争的影响。比如，AbbVie靠着“专利丛林（patent thicket）”策略严密保护Humira和Imbruvica的销售（详见Imbruvica部分）；Regeneron与诺华的全面专利战（详见Eylea部分）；
3、 用提高售价或者用降价换取进入医保增加销量的方式增加总销售额，实现财务目标；
4、 合作，top20药物中有5个是两家制药公司联合开发和商业化的；
5、 模仿，对于利润丰厚又缺少竞争的生物类似药，不少专注原研的知名药企也加入战局，诺华、辉瑞、安进、默克纷纷推出上榜药物的生物类似药版本，并且降价幅度很小。
1. Humira
公司：AbbVie艾伯维
2020年销售额：203.9亿美元
适应症：类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎、斑块性银屑病
2019年因为欧洲生物类似药的竞争，Humira销售额下降了3.9%。然而，面临新冠疫情，2020年Humira销售额反弹，增长了3.5%。因为在新冠疫情期间，患者不愿意去看医生，也不就太可能改用新的治疗方法。
接下来几年，Humira在免疫领域将保持其领导地位。其最大的竞争对手是强生的Stelara，去年该药销售额达到77.1亿美元。但长远来看，Humira的专利将于2023年到期，生物类似药在美国的竞争即将展开。
AbbVie正准备将斑块银屑病药物Skyrizi和类风湿关节炎药物Rinvoq用于替代 “专利断崖”后Humira。AbbVie表示，到2025年，两药的总收入将达到150亿美元。此外，AbbVie收购Allergan，带来了轰动一时的肉毒杆菌Botox和抗精神病药Vraylar。
Humira在2012年成为全球销量最高的药物，此后一直保持第一。如果该药在2021年占据榜首，那么Humira将超越辉瑞的立普妥Lipitor，成为有史以来最畅销的药物。
2. Keytruda
公司：Merck默克
2020年销售额：143.8亿美元
适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾癌（联合Inlyta用药），子宫内膜癌（联合Lenvima用药）
Keytruda可能在2023年夺得销售冠军，届时AbbVie的Humira将面临来自生物类似药的竞争。但相对较新且变化迅速的免疫肿瘤学市场是难以预测的，Keytruda的竞争对手BMS的Opdivo销量一直在下滑。
默克正采取措施确保Keytruda不会遭受类似的命运。在过去的10个月里，该药获得了7个FDA的新适应症批准。但Keytruda也遭遇到了挫折，2020年6月，FDA拒绝将该药与Eisai的Lenvima联合用于治疗新诊断的肝癌患者。而基于更高的生存率数据，FDA批准罗氏的Tecentriq和Avastin联合用于相同的适应症。默克仍对Keytruda-Lenvima组合寄予厚望，期望获得未经治疗的肾细胞癌的联合治疗。
默克努力通过共制剂(co-formulation)、联合用药和其他给药途径延长Keytruda的专利期限。
3. Revlimid
公司：Bristol-Myers-Squibb百时美施贵宝
2020年销售额：121.5亿美元
适应症：多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，套细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤
2019年初，百时美施贵宝用740亿美元收购Celgene获得Revlimid。Revlimid于2005年获得批准。2020年Revlimid销量再次飙升。不过，销量提升一大原因是涨价，Revlimid刚上市时每片价格215美元，经过20多次涨价后，该药现在每片售价超过750美元。国会调查发现，虽然制药企业经常将昂贵、高风险的研究作为高价的驱动因素，但Celgene提高价格是为了实现财务目标。
Celgene和BMS也努力保护药物不受仿制药竞争的影响。Celgene和BMS的交易宣布后不久，美国专利商标局拒绝宣布Revlimid的三项专利无效，这使Celgene和BMS在与Dr. Reddy’s Laboratories进行和解谈判时有了更强有力的立足点。去年，BMS公布了一项协议，允许这家印度仿制药制造商在2022年3月后推出限量仿制药，BMS与另两家仿制药公司也有类似的交易，这三家制药商都可以在2026年初推出无限量的仿制药。
展望未来，BMS认为，即使Revlimid在未来几年会输给仿制药，BMS在贫血、多发性硬化症和急性髓细胞白血病方面的关键产品，以及刚获批的两个CAR-T药物会带动销售增长。
4. Eliquis
公司：Bristol-Myers-Squibb百时美施贵宝和Pfizer辉瑞
2020年销售额：91.7亿美元
适应症：抗凝
该药由BMS发现，辉瑞和BMS共同开发并商业化，辉瑞出资约占开发成本一半，两家平分利润和亏损。
Eliquis于2012年首次获批用于抗凝，2015年成为重磅*弹炸**药（年销售超10亿美元），2020年销售超过90亿美元，比2019年增长16%，跻身全球最畅销药物前五名。
5. Imbruvica
公司：AbbVie艾伯维和Johnson & Johnson强生
2020年销售额：84.3亿美元
适应症：套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，Waldenstrom巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤，慢性移植物抗宿主病
在2020年，Imbruvica同时面对竞争对手和国会议员对其售价（14.8万美元/次/年）的质疑，但Imbruvica成功应对挑战，并在血癌药物中确立领先地位。强生在2011年只花了不到10亿美元收购该药50%的股份。到2015年，AbbVie花了210亿美元收购Pharmacyclics，和强生分享Imbruvica。
2016年，Imbruvica证明了AbbVie出价的合理性，作为一线慢性淋巴细胞白血病患者的首个无化疗治疗方案获得了批准。此后，Imbruvica又获得了6项批准。
但有两个挑战者可能会给Imbruvica带来麻烦。它们是AstraZeneca的Calquence（2017年10月获批）和BeiGene的Brukinsa（2019年11月获批）。
为了保持Imbruvica的销售，AbbVie围绕该药建立了一道强大的专利墙，将其独家经营权延长了9年。如果他们在法庭取胜，这些额外的专利将保护Imbruvica免受生物类似药竞争，当然，也会使其售价居高不下。AbbVie的“专利丛林（patent thicket）”策略不受消费者、保险公司和美国政府的欢迎，但目前依然合法。AbbVie为其全球最畅销药物Humira提交了257项专利申请，其中130项获得批准，因此Humira可能拥有39年的独家经营权。
6. Eylea
公司：Bayer拜耳和Regeneron再生元
2020年销售额：83.6亿美元
适应：湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿
2019年10月，Eylea的竞争对手--诺华的Beovu获得FDA批准。因为新冠疫情和Beovu出现罕见不良事件（可能与阻塞性视网膜血管炎相关，导致视力下降），2020年Eylea继续保持抗血管内皮生长因子药物的领先地位。
因为优越的稳定性，Eylea拥有灵活的给药方案，该药批准的给药计划为8周1次，在湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中，这一时间可以延长到12周1次，在新冠疫情期间，这对患者非常有利。为对抗竞争对手，Regeneron推出预充注射器、更长的给药间隔以及预防性使用。
2020年，Regeneron与诺华展开了一场全面的专利战，诺华向美国国际贸易委员会（U.S. International Trade Commission）提出申诉，指控Regeneron在2019年底引进的预充注射器技术侵犯了其专利。而Regeneron向美国专利商标局递交了一份质疑诺华专利的*愿请**书，并起诉诺华和Vetter Pharma违反反垄断法。
7. Stelara
公司：Johnson & Johnson强生
2020年销售额：79.4亿美元
适应症：斑块性银屑病，银屑病关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎
因为面临竞争，强生不得不大幅降低Stelara的价格以保持竞争力，但获得溃疡性结肠炎适应症加上FDA对其竞争对手JAK*制剂抑**的安全警告，Stelara在2020年销售逆势上扬，比2019年增长了近20%。
8. Opdivo
公司：Bristol-Myers-Squibb百时美施贵宝
2020年销售额：79.2亿美元
适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌
2020年，Opdivo的销量下降了2%，而其竞争对手Keytruda的销量却增长了29%。好消息是2020年至今，Opdivo获得了七个FDA批准，其中两个是与BMS的CTLA4免疫疗法Yervoy联合应用于非小细胞肺癌（NSCLC）。
9. Biktarvy
公司：Gilead Sciences吉利德科学
2020年销售额：72.6亿美元
适应症：HIV
Biktarvy销售额在2020年猛增了25.2亿美元，增长53%，在畅销药排行榜上从第17位跃居第8位。然而，Biktarvy的成功很大程度上是以Gilead以前的HIV产品为代价的。Biktarvy销售额很大一部分来自于那些原先用吉利德Truvada产品的患者，这些产品的总销售额下降了19.3亿美元。
20年来，GSK葛兰素史克一直是HIV领域的主要参与者。它与辉瑞和盐野义制药（Shionogi）的合资企业ViiV Healthcare每隔几年就会给市场带来强大的挑战者，如Triumeq和Tivicay在2020年总收入为38亿美元。但随着Biktarvy抢占新客户，Triumeq和Tivicay销售都在下降。ViiV将最新的希望寄托在Dovato身上，这是一种安全性更好的两药联合用药，在2019年获批后的第一个全年实现了3.74亿美元的销售额。ViiV最近还获得了Cabenuva的批准，这是一种每月给药一次的HIV注射疗法，适用于那些难以坚持每日治疗方案的患者。
10. Xarelto
公司：Bayer拜耳和Johnson & Johnson强生
2020年销售额：69.3亿美元
适应症：住院期间或出院后无高出血风险的急症患者抗凝
Xarelto面临2024年的专利悬崖，曾经用于替代华法林的抗凝剂冠军正在被辉瑞和BMS的Eliquis（2020年销售额排名第4）*击狙**而退居二线。2020年11月，Xarelto在美国上市10周年，拜耳和强生都寄希望于一个更广泛的适应症标签。2019年10月，FDA批准Xarelto有助于预防无高出血风险的急症患者住院期间和出院后出现血栓。该批准标志着Xarelto有六个针对血栓的适应症，而Eliquis只有三个。
2020年，Xarelto在手术后病人中取得了试验性胜利，支持了其在难治性动脉疾病中的应用。但Eliquis也有突破，公布数据显示Eliquis在降低颅内和胃肠道出血以及全身出血风险方面超过了维生素K拮抗剂和Xarelto。
11. Enbrel
公司：Amgen安进
2020年销售额：63.7亿美元
适应症：类风湿性关节炎、斑块性银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和青少年特发性关节炎
2020年Enbrel的表现不尽如人意。部分由于新冠疫情，部分因为价格折扣，Enbrel的销售额从2019年的72亿美元下滑至63.7亿美元。
不过，2020年Enbrel取得了一项专利大胜。在一起针对诺华的仿制药公司Sandoz的案件中，美国联邦上诉法院维持了新泽西州地方法院2019年的一项裁决，该裁决将Enbrel的专利保护推到了2029年。Sandoz和三星生物已获得FDA对其仿制药的批准，但由于Enbrel的专利保护而未能上市。如果安进输掉了这场官司，Enbrel的仿制药将提前上市。
安进的高管们制定了一项战略，希望通过不断增长的销量来提高收入。但2020年美国国会的一项调查发现，安进多次提高Enbrel的价格，以达到财务目标，安进和其他制药商在努力抑制竞争，以保持在市场上的地位。今年早些时候，安进首席执行官Robert Bradway表示，公司很高兴与拜登政府就医疗保健和药品定价问题进行“双方合作”。
12. Prevnar 13
公司：Pfizer辉瑞
2020年销售额：59.5亿美元
适应症：肺炎链球菌
Prevnar 13多年来一直占据全球疫苗销售的首位，但由于Pfizer自己推出的史无前例的COVID-19疫苗，这一统治将于2021年结束。
Prevnar 13于2010年首次获得批准，可预防13种肺炎链球菌。多年来，它一直是辉瑞可靠的收入来源。2020年全球销售额达到59.5亿美元，增长10%。
除了推广COVID-19疫苗，肺炎链球菌疫苗领域，辉瑞正与默克竞争，推出下一代肺炎球菌联合疫苗。辉瑞的下一代疫苗可预防20种血清型菌型，而默克的候选疫苗预防15种。2020年12月，辉瑞的疫苗获得了FDA的优先审查，决定截止日期为2021年6月。默克于2021年1月获得优先审查，目标日期为7月。
13. Ibrance
公司：Pfizer辉瑞
2020年销售额：53.9亿美元
适应症：HR阳性，HER2阴性乳腺癌
作为市场上第一个CDK4/6*制剂抑**，辉瑞的Ibrance在2020年的销售额达到53.9亿美元，增长了9%。但它继续大规模增长的日子可能屈指可数了。2020年，Ibrance在两个早期HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者手术后用药的临床试验中失败。Ibrance不能延长患者在没有侵袭性疾病复发的情况下的生存时间。这使得Ibrance失去了数十亿美元的市场。更糟的是，试验失败可能会影响Ibrance在现有转移性肿瘤中的主导地位。
为了支持Ibrance，辉瑞求助于真实世界数据，根据从Flatiron Health数据库收集的患者记录，在诺华激素疗法Femara中加入Ibrance可在用药两年后将死亡风险降低34%。但是这个理论正等待一个对照试验，临床3期Paloma-2的总体生存数据证实。【本公众号历史文章：辉瑞转向依赖Ibrance的乳腺癌真实数据】
14. Avastin
公司：Roche罗氏
2020年销售额：53.2亿美元
适应症：宫颈癌；结直肠癌；上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；胶质母细胞瘤；肾癌；肝癌；非小细胞肺癌
2019年，Amgen和Allergan推出了美国首个Avastin生物类似药--Mvasi。2020年初，辉瑞推出了自己的生物类似药Zirabev。幸运的是，由于新冠疫情期间的旅行限制，FDA无法检查Biocon的生产设施，Biocon与其合作伙伴Viatris的生物类似药上市被推迟，该药最初预计将在2020年底获得批准。Samsung Bioepis和Centus Biotherapeutics的生物类似药也可能即将问世。罗氏的Genentech基因泰克对这两种生物类似药提出了法律挑战。
Avastin最近增加了重要的新适应症。2020年5月，Avastin联合Lynparza获得FDA批准，用于治疗对化疗有反应的卵巢癌患者。同样，在2020年5月，FDA支持Avastin与Tecentriq联合治疗先前未经治疗的肝癌。
15. Trulicity
公司：Eli Lilly礼来
2020年销售额：50.7亿美元
适应症：2型糖尿病
Trulicity于2014年获得批准，并在2020年首次突破50亿美元的门槛。在2020年2月，该药获得FDA批准，用于降低2型糖尿病患者的心血管事件风险，不管他们是否患有心血管疾病。
16. Ocrevus
公司：Roche罗氏
2020年销售额：46.1亿美元
适应症：多发性硬化症MS
Ocrevus自2017年推出以来一直在快速扩张。2020年8月，Ocrevus开始面对一个强大的竞争对手--诺华的Kesimpta。Kesimpta每月给药一次，比Ocrevus更方便，因为患者可以在家里自行给药。新冠疫情在一定程度上保护了Ocrevus免受新的竞争。
最近，越来越多的竞争对手加入战场，包括百时美施贵宝的S1P调节剂Zeposia、强生的Ponvory。罗氏自己的Rituxan也是一种抗CD20药物，已经标签外用于MS。
17. Rituxan
公司：Roche罗氏
2020年销售额：45.2亿美元
适应症：慢性淋巴细胞白血病、肉芽肿伴多血管炎及镜下多血管炎、非霍奇金淋巴瘤、寻常性天疱疮、类风湿性关节炎
Rituxan妥昔单抗是罗氏最畅销的三种抗癌药物之一，2020年因为生物类似药的冲击从2019年的第10位下滑到了第17位，可能将从2021年Top 20名单消失。
2019年11月，Teva和Celltrion推出Rituxan的生物类似药Truxima。2020年初，辉瑞推出Ruxience。2020年末，安进推出Riabni。
无论原研药还是生物类似药，利妥昔单抗仍然是治疗血癌的基石。2020年4月，FDA批准强生和AbbVie的BTK*制剂抑**Imbruvica与Rituxan联合用于治疗先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病。
18. Xtandi
公司：Astellas Pharma和辉瑞Pfizer
2020年销售额：43.9亿美元
适应症：转移性去势抵抗前列腺癌；非转移性抗去势前列腺癌；转移性去势敏感性前列腺癌
Astellas与辉瑞合作的Xtandi在2020的全球销售额大幅领先于竞争对手强生的Erleada，后者销售额仅为7.6亿美元。
2019年末，Xtandi获得FDA批准用于治疗转移性、去势敏感性前列腺癌，成为唯一一个在该适应症中获批药物，加上转移性和非转移性去势抵抗的前列腺癌适应症，Astellas和辉瑞瞄准每年约4万名的美国男性患者。
19. Tagrisso
公司：AstraZeneca阿斯利康
2020年销售额：43.3亿美元
适应症：非小细胞肺癌
Tagrisso作为第三代EGFR*制剂抑**的销量一直以两位数的速度持续增长，没有强大的竞争对手可以挑战其市场领先地位，2020年销售同比增长36%，登上全球销售前20名榜单。
2020年12月，FDA批准Tagrisso为首个治疗早期EGFR突变的非小细胞肺癌药物。EMA预计将在2021年下半年作出决定。Tagrisso已在全球15个国家获批用于治疗早期肺癌。
在发现Tagrisso压倒性的疗效后，研究人员提前两年停止了临床3期Adaura试验。根据ASCO 2020公布的数据，与安慰剂相比，Tagrisso将II-IIIA期疾病患者的疾病复发或死亡风险降低了83%。AZ称，无论患者术后是否接受化疗，所有试验亚组都能看到这种益处。这项研究仍在进行，以评估该方案是否能延长患者的生命。
根据AZ估计，早期辅助使用Tagrisso可以在美国、欧洲、日本和中国为大约6万名患者提供治疗，这可能意味着Tagrisso全球销售峰值将增加56亿美元，总销售额达到160亿美元。同时Tagrisso已进入中国医保目录，当然，伴随价格的大幅下调，但销量的增长将弥补价格的下调。
20. Remicade
公司：Johnson & Johnson强生
2020年销售额：41.95亿美元
适应症：慢性病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和斑块性银屑病
Remicade曾经是强生销售额最高的药物，虽然经受多年生物类似药对其销售的侵蚀，仍保持着相当大的市场份额。
Remicade于1998年获得FDA批准，在2016年销售额达到顶峰，约70亿美元。同年10月，辉瑞在美国推出了首个生物类似药，但只给了15%的折扣。
辉瑞推出生物类似药后，强生通过积极的签约和降价来捍卫自己的市场份额。辉瑞最终起诉强生，指控强生的行为反竞争，强生反驳称辉瑞提供了足够的价值来赢得业务。
Remicade出现在2020年的前20名中突显了生物类似药在市场上面临的挑战，以及强生在保护其关键药物方面取得的成功。辉瑞推出生物类似药后，安进和默克的生物类似药也相继上市。