IDF-WPR 2023|15th AASD刘丽梅教授特邀报告：
2023年7月22日，上海交通大学医学院附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所刘丽梅教授应大会主席的邀请，代表中国于2023年7月21~23日在日本京都联合举行的2023年国际糖尿病联盟西太平洋地区大会（IDF-WPR 2023）和第15届亚洲糖尿病研究协会科学会议（15th AASD）之“MDIA II：单基因糖尿病”专题研讨会上，做题为“Pathogenesis of MODY2, identification and management of MODY2 complicating pregnancy in Chinese”的特邀报告。
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IDF-WPR 2023|15thAASD联合会议的主题与单基因糖尿病
糖尿病患病人数增加是全世界面临的严重问题，特别是在世界上患者最多的亚洲西太平洋地区，糖尿病的疾病形态多样，民族和文化背景也丰富多彩。因此，建立基于科学依据的糖尿病治疗方法是当务之急。IDF-WPR特别注重推进地区的糖尿病医疗和糖尿病教育，通过成功培训医疗人员，提高糖尿病患者的生活质量。此外，AASD成立于2009年，致力于推动亚洲人糖尿病病理和治疗相关研究，目前已有22个与糖尿病相关的东亚及东南亚学术团体加入。除了每年在亚洲各国举行年度学术会议外，同时还创办了学术杂志Journal of Diabetes Investigation，获得了很高的影响因子；AASD的活动日益受到世界瞩目。
2023年IDF-WPR和AASD联合会议，主题为“糖尿病研究与管理进展——西太平洋地区糖尿病的多样性”，邀请了来自东亚、东南亚及西太平洋地区的糖尿病相关医务工作者，就临床与基础研究、教育、治疗、推广等问题展开了激烈讨论。本次会议影响范围相当广泛，不仅为世界各地的糖尿病管理打开了新的前景，而且给全球糖尿病患者治疗带来了希望之光！
糖尿病影响大约9.3%的世界人口。与90%以上的糖尿病归类为2型糖尿病相比，单基因糖尿病占糖尿病病例总数的1%~3%。揭示单基因糖尿病的致病基因，明确参与胰岛素和葡萄糖代谢途径的关键蛋白，对糖尿病治疗干预产生了重要影响。单基因缺陷引起的糖尿病亚型为精准诊治糖尿病提供了最佳例证。青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是最常见的单基因糖尿病，是胰岛β细胞功能遗传缺陷型、常染色体显性遗传的非自身免疫性糖尿病，乃早发2型糖尿病的特殊类型。其发病年龄通常˂25岁，具有显著的临床、遗传和种族异质性。在2型糖尿病全基因组关联研究（GWAS）和候选基因研究中发现的基因，与MODY基因重叠，表明它们可能涉及共同的遗传途径。因此，揭秘新的MODY致病基因，将为2型糖尿病的遗传学提供新见解。
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中国MODY研究与诊治现状
中国年轻人糖尿病患病率持续增长。2021年流行病学调查指出，中国糖尿病患病率为12.4%，患病人数高达1.7亿，其中小于40岁的早发糖尿病患病率约为5%~6.5%。而MODY约占儿童和年轻成人糖尿病病例的1%~4%，初步推算，我国MODY患病人数至少超过300万。MODY已报道13种亚型，不同种族间MODY基因谱差异很大。HNF1A、HNF4A和GCK的突变是最常见的致病基因，不同MODY亚型的诊断，决定其精准治疗和管理方案差异很大，甚至完全不同。
MODY因发病年龄与1型糖尿病重叠，而临床表型与2型糖尿病相似，导致90%以上的MODY极易被误诊为1型或2型糖尿病。误诊导致MODY成为这两种常见类型糖尿病的靶向治疗人群，因而恶化了血糖控制，错过、延误了精准治疗的最佳时机，加速了糖尿病及其并发症的进展。
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MODY2的发病机制及其合并妊娠的鉴别与诊治
本次受邀出席IDF-WPR和AASD联合会议的刘丽梅教授在“单基因糖尿病”专题报告中指出，我国MODY2型糖尿病并不罕见，通过对96个经典MODY家族患者进行全基因组测序，发现5种GCK新突变（F195S、I211T、V222D、E236G和K458R）和5种虽在高加索人群中存在、但在中国人群中首次报道的突变（T49N、I159V、R186X、A188T和M381T）；突变与其所在家系的高血糖表型呈遗传-共分离。研究表明，MODY2在MODY型糖尿病患者中比例超过10%，以总人口数推算，MODY2患者至少超过几十万。突变体结构-功能解析显示，R186X产生非功能性截断，V222D和E236G由于严重的结构破坏而使葡萄糖激酶完全失活，而其他7个GCK突变的酶催化效率和热稳定性显著降低。药物基因组学研究和分析发现，这种类型的糖尿病不需药物治疗，仅饮食控制即可降低血糖，是药物基因组学的特例。
糖尿病通常分为4种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）。根据妊娠外使用的糖尿病诊断标准，患有糖尿病的妇女应被归类为糖尿病合并妊娠（最常见的是2型糖尿病，1型糖尿病或单基因糖尿病少见），并进行相应的治疗。然而，MODY2合并妊娠，因其轻度、慢性高血糖的特点，往往在妊娠第24~28周时被误诊为GDM。糖尿病合并妊娠与GDM的病因不同，治疗方法与结局也不一样。
中国每年有1600万婴儿出生，GDM患病率高达17.5%。其中，GCK-MODY（MODY2）合并妊娠被误诊为GDM的比例有多少？如何治疗、管理？结局如何？迄今为止，在中国人群中尚无报道。
刘教授团队采用PCR直接测序和MLPA法筛选411例GDM患者的GCK基因，鉴定出15个GCK突变（5种新突变：D78N、M87R、c.1019+20G>A、L451V和L451P）患者，GCK+合并妊娠在GDM中的患病率为3.6%（15/411）。对65例妊娠（41例来自15个MODY2孕妇家族、24例来自6个MODY2父亲家族）进行分析发现，GCK+母亲所生GCK-后代比GCK+后代体重显著增加。此外，接受胰岛素治疗的21例GCK+妊娠女性部分出现低血糖，少数胎儿出现围生期并发症；与采取饮食控制的20例GCK+母亲的GCK+后代相比，前者GCK+后代的平均出生体重明显降低。
GCK-MODY合并妊娠的患者，其后代有50%的机会从其母亲那里继承相同的GCK突变。因此，将MODY2孕妇从GDM中识别出来，有利于MODY2的妊娠管理以及后代及其家庭成员的遗传咨询，并可减少其后代被误诊为1型和2型糖尿病的比率。研究表明，对于MODY2孕妇，无论其后代GCK基因型如何，为了防止孕妇低血糖和胎儿围生期并发症的发生，需慎用胰岛素治疗。
2018年，刘教授团队率先发现MODY2是中国最常见的MODY致病基因，这一发现修改了教科书，让“糖孩子”甩掉了“药罐子”！2022年，刘教授团队又率先提出糖尿病合并妊娠与GDM治疗方法不同，特别是需要鉴别MODY2合并妊娠与GDM。MODY2及MODY2合并妊娠早期精准防控，是糖尿病精准医疗的进步，具有潜在的、巨大的医疗、经济和社会价值！
专家简介
刘丽梅 教授
上海交通大学医学院附属第六人民医院
二级教授、研究员、博导、医学博士。上海市医学遗传学专科分会主任委员，上海领军人才，上海市优秀学科带头人，上海市糖尿病研究所常务副所长。长三角遗传咨询诊疗网络执行主任，开设首家“遗传性糖尿病诊治”专病门诊。中华医学会医学遗传学分会委员、上海市内分泌学会委员，上海市优秀留学回国人员。精通两门外语（英、日）。
从事内分泌代谢病，特别是发病年龄<40岁的遗传性特殊类型糖尿病，如青少年的成人发病型糖尿病（MODY）、线粒体糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病肾病、高血压和肥胖的遗传机制、基因诊断、药物基因组学与精准治疗研究。近年主持多项国家自然基金和上海市科委基金。
2018年因揭秘中国MODY最常见致病基因GCK，让“糖孩子”扔掉“药罐子”，荣膺“2018年生命科学领域十大贡献卓越的女科学家”榜首！2013年因发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11，发现激活和失活两种突变及其致病机理和药物基因组学精准疗法，荣获“2013中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”。
荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖等。以第一、通讯作者在国际权威杂志Diabetes Care、Diabetologia、Hypertension、Int J Obes、Metabolism等上发表SCI论著70余篇。参编《特殊类型糖尿病》《今日遗传咨询》《临床遗传学》，主编《糖尿病肾病》等。
刘丽梅教授团队