吉林大学第一医院 许钟镐教授
在肾内科领域，免疫*制剂抑**主要用于免疫性肾小球疾病和肾移植患者。但是，免疫抑制治疗是一把“双刃剑”，在通过抑制细胞免疫、体液免疫、补体调节、炎性反应治疗肾脏病的同时，可能诱发或加重感染。因此，如何应用免疫*制剂抑**，以及怎样对肾脏病患者进行感染风险的评估和监测，是肾内科医生面临的重要问题。
研究发现，原发性肾病综合征患者应用糖皮质激素后，中性粒细胞计数迅速上升，T细胞计数在用药早期就减少，这提示用药早期即可合并感染。淋巴细胞计数与肾病综合征复发有关，其中CD4+T细胞计数，CD4+/CD8+，幼稚CD4+T细胞以及Treg细胞计数均可预测肾病综合征复发。 CD4+T细胞计数与肺孢子菌肺炎（PCP）院内病死率显著相关。CD4+T细胞＜200/μl、淋巴细胞绝对值＜500/μl更易发生移植受者PCP感染。
肾脏病免疫抑制治疗感染的预防措施包括 适时接种疫苗、感染筛查、合理应用免疫*制剂抑**和免疫功能监测等。免疫功能监测指标应注意评估：淋巴细胞总数应＞600/μl、CD4+T细胞计数应＞200/μl，并应监测血清IgG水平。
接受免疫抑制治疗的原发性肾病综合征患者中， 最常见的感染部位为上呼吸道感染（52%），其次是尿路感染（25%）、肺炎（20%）和蜂窝织炎（7%）。其中，尿路感染是肾移植受者最常见的感染。接受较高年度累积剂量类固醇的患者感染率更高；接受糖皮质激素和其他免疫*制剂抑**治疗的患者感染率更高。
免疫抑制治疗下的肾脏病患者机体免疫稳态改变，易合并包括细菌、病毒、真菌以及特殊病原体如结核感染，尤其以机会性感染常见。在常见感染的背景下，应警惕乙型肝炎病毒（HBV）再激活、PCP、巨细胞病毒（CMV）肺炎、侵袭性真菌和艰难梭菌感染等。
1.HBV再激活
HBV再激活指HBV感染患者接受免疫抑制治疗时，HBV DNA较基线升高≥2 log IU/ml；基线HBV DNA阴性者转为阳性；HBsAg由阴性转为阳性。 携带HBV的患者在接受免疫抑制治疗后出现的HBV再激活可导致急慢性肝脏衰竭甚至死亡，无论HBsAg阳性患者，还是HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，接受免疫抑制治疗后均存在较高的HBV再激活风险。因此，面对使用免疫*制剂抑**治疗且携带HBV的肾脏病患者时，临床医生应该对此类风险保持高度警觉，并采取适当的预防和治疗措施，以确保患者的安全和治疗效果。
免疫抑制应用患者HBV再激活风险分为低、中、高风险3类HBV再激活药物。高风险药物HBV再激活率预期＞10%；中风险药物HBV再激活率预期1%～10%；低风险药物HBV再激活率预期＜1%。具体见表1。
表1 HBV再激活的药物风险分类
针对免疫抑制治疗下的肾脏病HBV再激活应启动抗病毒治疗。高风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者；中风险组，所有HBsAg阳性和抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化患者应立即进行预防性核苷类似物（NA）治疗。低风险组，所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化的患者必须进行预防性NA治疗。HBsAg阳性、无晚期肝纤维化/肝硬化的患者；NA治疗前HBV DNA低载量（＜2000 IU/ml）的HBsAg阳性患者；维持HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者，在完成免疫抑制治疗后6个月可考虑停用NA。
免疫抑制治疗下的肾脏病患者可针对HBV感染进行预防性给药。HBsAg阳性、抗-HBc阳性患者，需进行NA抗病毒治疗，在免疫抑制治疗结束后，应继续NA治疗6～12个月。HBsAg阴性，但抗-HBc阳性患者，拟应用B细胞单克隆抗体时，需进行NA抗病毒治疗。对于应用B细胞单克隆抗体的患者，在免疫抑制治疗结束后至少18个月后方可考虑停用NA。NA停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，期间每1～3个月监测HBV-DNA。此外，NA优选恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯和富马酸丙酚替诺福韦。
2.结核
我国结核年发病人数约为130万人，慢性肾脏病患者比普通人患结核的风险高达6.9～52.5倍。免疫*制剂抑**治疗更易感染结核，免疫*制剂抑**使用6个月内出现结核感染的症状和体征，可能提示潜伏性结核再激活。接受免疫治疗的患者需在用药前进行结核病筛查，包括胸部X线片或CT、结核菌素皮肤试验、T细胞γ干扰素释放试验。 肾脏病免疫抑制治疗时对结核潜伏感染患者应考虑预防性抗结核治疗，异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，连续治疗6个月；或异烟肼0.6 g，每周2次，利福喷丁0.6 g，每周2次，连续治疗6个月。
3.肺孢子菌
肺孢子菌是一种非典型机会性真菌，可在免疫缺陷患者中引起危及生命的PCP，临床表现为劳力性呼吸困难，干咳和发热。 各种原因引起的细胞免疫缺陷，包括长期大量应用激素，人类免疫缺陷病毒感染，血液系统恶性肿瘤，T细胞缺陷等均是肺孢子菌感染的危险因素。
PCP的诊断如下：肺CT提示双肺毛玻璃影，伴或不伴囊性病变。支气管肺泡灌洗后IF或PCR，1，3-β-D-糖元检测。LDH、G试验、影像学检查联合应用有助于提高PCP诊断的敏感度和特异度，下呼吸道（肺泡灌洗）PCR方法是有效、简捷的确诊方法。多为推测诊断，对于CD4+T淋巴细胞计数＜200个/ml且同时出现放射学改变的免疫功能低下患者，临床症状和体征，尤其是呼吸困难、发热、干咳和缺氧，且无其他诊断，可考虑试验性治疗。
PCP的治疗首选复方磺胺甲噁唑，疗程21 d。接受利妥昔单抗（RTX）治疗的患者应进行卡氏肺孢子菌的预防。建议在RTX治疗开始后6个月内使用低剂量磺胺甲噁唑或其他替代药物以预防PCP。对于反复RTX治疗、存在基础肺部疾病或需要持续性免疫抑制或糖皮质激素治疗的患者，可能需要延长预防性抗感染治疗的时间。
对于特发性膜性肾病患者，激素+环磷酰胺相较于激素+他克莫司的上呼吸道感染发病率显著增加；在接受激素+苯丁酸*芥氮**的特发性膜性肾病患者中感染仍是最常见的并发症，其中肺孢子菌肺炎发病率为10.5%。 对疑似患者积极评估并治疗，有助于改善此类患者的预后。
4.CMV
CMV为人类疱疹病毒5型，是一种DNA病毒，免疫功能正常个体的CMV感染多无症状，但病毒多不能清除而终生持续存在；在免疫功能下降的个体，CMV可重新激活致病，出现组织侵袭性感染，如肾脏、肝脏、肺部等。CMV感染是移植肾失功的独立危险因素。 CMV肺炎是免疫抑制宿主最常见和最具致死性的病毒性肺炎。CMV肺炎易同时合并细菌、真菌感染。临床表现包括低热、呼吸急促、干咳和肺功能异常，但无特异性。呼吸道分泌物、唾液、肺活检标本等分离出CMV。CMV感染的诊断主要依靠CMV IgM/IgG检测、CMV PCR测定、CMV特异性细胞介导免疫检测。抗CMV-IgM阳性或抗CMV-IgG呈4倍以上增高有助于CMV的诊断。
CMV肺炎一线治疗为静脉用更昔洛韦，二线治疗药物可选择膦甲酸钠。目前尚无应用免疫抑制对非移植患者进行预防性抗病毒治疗的推荐。
5.艰难梭菌
艰难梭菌是一种厌氧、孢子形成、革兰氏阳性球菌，感染主要累及肠道，表现为腹痛、腹泻、发热和白细胞增多，肠道可形成假膜，表现为假膜性肠炎。感染的危险因素包括近期抗生素暴露、低血清白蛋白、年龄＞65岁、抑酸药物和住院治疗；移植特异性风险（包括抗胸腺细胞球蛋白诱导和低丙种球蛋白血症）。艰难梭菌感染的诊断依靠24 h内存在3个或更多未成形粪便+艰难梭菌毒素或粪便PCR检测的证据。
针对艰难梭菌感染，常口服万古霉素或非达霉素进行初步治疗。对于暴发性病例，推荐使用大剂量口服万古霉素联合静脉注射甲硝唑，并考虑手术干预。贝洛妥昔单抗可考虑用于艰难梭菌感染复发风险较高的实体器官移植受者。多次复发应考虑粪便微生物群移植。
肾内科医生在肾脏病患者接受免疫抑制治疗期间应进行综合评估，积极防治感染，以提高患者生存率和肾脏存活率。