受新冠肺炎疫情的影响，2020年5月29日～31日，一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举办。口头报告专场，有两项关于遗传相关肾细胞癌的初步研究结果，详情如下：
HIF-2α*制剂抑**MK-6482用于VHL综合征相关肾细胞癌的初步结果
背景：VHL综合征患者有多种癌症的发病风险，包括透明细胞性肾细胞癌（ccRCC）。VHL失活可导致HIF-2α转录因子的组成性激活，从而促进肿瘤细胞生长。MK-6482是一种有效的选择性小分子HIF-2α*制剂抑**，在I/II期研究中显示出了良好的安全性和抗肿瘤活性。本次ASCO大会公布了MK-6482用于VHL相关ccRCC治疗的开放标签II期研究的初步结果（NCT03401788）。
方法：研究纳入具有可测量病灶的致病性胚系VHL突变的局部/非转移性ccRCC成人患者，患者先前未接受过抗肿瘤治疗，ECOG PS为0/1。患者每天口服一次MK-6482（120mg），直至疾病进展，或产生无法接受的毒性反应或研究者/患者决定退出研究。主要终点为按照RECIST v1.1由独立放射学评审委员会评估的VHL相关ccRCC肿瘤的客观缓解率（ORR）。次要终点为缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。
结果：截至2019年12月6日，共纳入61例患者，中位年龄为41岁，男性患者占52.5％，ECOG PS为0的患者占82.0％。肾脏外最常见的病变（非RCC肿瘤）是中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤（80.3％）和胰腺病变（50.8％）。中位治疗持续时间为9.9个月（1.9-18.2），有95.1％的患者仍在接受治疗。3例患者停止治疗。17例患者产生了确认的ORR（27.9％）和8例（13.1％）患者产生了未确认的缓解，均为部分缓解（PR）。
在61例患者中，有53例（86.9％）患者的目标病灶缩小。
在确认ORR的17例患者中，中位DOR未达到，中位TTR为5.5个月。在CNS、视网膜和胰腺病灶中也观察到反应。中位PFS未达到，12个月PFS率为98.3％。与治疗相关的不良事件（TRAE）的发生率为96.7％，大部分是1级（44.3％）或2级（42.6％）不良事件，主要是（≥20％）贫血（83.6％）、疲劳（49.2％）和头晕（21.3％）。9.8％的患者发生3级TRAE，主要是疲劳（4.9％）和贫血（3.3％）。无4级或5级TRAE发生。
结论：MK-6482在VHL相关的初治ccRCC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性，并在其他与VHL相关病变中观察到治疗反应。研究结果支持进一步探索MK-6482在VHL疾病中的疗效。临床试验信息：NCT03401788。
首个最大规模前瞻性研究结果出炉：靶向联合治疗或成肾细胞癌新选择
背景：HLRCC是一种与2型乳头状肾细胞癌（PRCC）突变相关的家族性癌症综合征。HLRCC是由编码三羧酸循环中延胡索酸水合酶（FH）基因的胚系突变引起的，延胡索酸水合酶失活导致不依赖VHL的缺氧诱导因子上调，缺氧诱导因子依赖于有氧糖酵解，可激活NRF2信号通路。部分散发性乳头状肾细胞癌也具有这些特征。研究假设这些肿瘤的潜在代谢改变可能对贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗敏感。
方法：符合条件晚期PRCC患者纳入该II期研究。为了富集FH缺陷患者，将1）HLRCC和2）散发性PRCC患者纳入平行的独立队列中。所有患者每两周接受贝伐珠单抗（10 mg/kg，静脉注射）+厄洛替尼(150 mg，每日一次，口服）。曾接受不超过两种靶向VEGFR信号通路的靶向药物纳入研究。患者继续接受治疗直至出现无法接受的毒性反应或疾病进展。主要终点为总缓解率（ORR）。
结果：研究共纳入83例PRCC患者，HLRCC队列和散发性PRCC队列分别有43例和40例患者。大部分患者为IMDC中度风险（53/83，64％），其中27例（33％）患者至少曾接受过一种治疗。总人群的ORR为54.2％（45/83），HLLRC队列和散发性PRCC队列的ORR分别为72.1％（31/43）和35％（14/40）。
两队列的中位缓解持续时间（DoR）分别为19.3个月和17.5个月。总人群的中位PFS为14.3个月，HLLRC队列和散发性PRCC队列的中位PFS分别为21.1个月和8.8个月。
大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1或2级，最常见的是*疮痤**样皮疹（92％）、腹泻（77％）、蛋白尿（71％）和皮肤干燥（61％）。3级或以上TRAE的发生率为47％，包括高血压（34％）和蛋白尿（13％），其中1例患者（1.2％）发生的5级消化道出血可能与贝伐珠单抗有关。
结论：贝伐珠单抗+厄洛替尼治疗用于晚期PRCC时，具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性有关，尤其在FH缺陷肿瘤患者中。这是有关HLRCC患者的首个且最大规模的前瞻性研究，这为未广泛接受标准治疗的患者考虑将贝伐单抗+厄洛替尼作为首选方案提供了依据。临床试验信息：NCT01130519。
参考文献：
5003-口头Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease–associated renal cell carcinoma.
5004-口头Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer.
带你看ASCO
零距离获取ASCO会议精华
尽在医脉通
