胶质母细胞瘤是成人常见的恶性脑肿瘤，预后极差。虽经积极治疗，其总生存时间（OS）及无进展生存时间（PFS）仅为14.6和6.9个月，5年生存率仅10%。肿瘤一旦复发，治疗选择极为有限。采用靶向药物治疗6个月的无进展生存率仅10%。胶质母细胞瘤常见CDK4/6-p16-Rb信号通路异常，其中最常见的遗传学改变是CDKN2A/2B的纯合性缺失。CDKN2A编码p16，后者与CDK4/6结合并对其进行抑制。CDK4/6的功能是磷酸化和激活Rb蛋白，使细胞周期从G1期进展到S期。所以p16对CDK4/6的抑制可调控正常细胞周期进程。当CDKN2A缺失时，CDK4/6持续激活，导致细胞分裂不受控制。帕博西利（Palbociclib）是口服CDK4/6*制剂抑**，于2015年被美国FDA批准与芳香化酶*制剂抑**联用治疗ER阳性，HER-2阴性的晚期乳腺癌。
2018年发表的一项Ⅱ期临床研究利用帕博西利治疗RB1阳性复发胶质母细胞瘤患者。该研究纳入年龄≥18岁，经病理学证实的胶质母细胞瘤（或胶质肉瘤），经放疗和替莫唑胺治疗的患者共30名。肿瘤样本经免疫组化证实RB1阳性。该研究为双臂临床研究，第一组患者术前7天每日口服125mg帕博西利，并接受肿瘤切除术，术后至少2周起服用帕博西利125mgd1-21，q4w；第二组患者不接受手术，服用帕博西利125mgd1-21，q4w。两组患者持续服药至疾病进展、不良反应不可耐受或撤回知情同意。第一组患者的肿瘤样本行免疫组化染色检测RB1的表达情况。
图1：帕博西利治疗后患者的生存情况
自2010年11月30日至2013年8月2日，共有22名患者被纳入本研究。其中第一组患者6例，第二组患者16例。有50%的患者入组时为首次复发，38%的患者为二次复发，14%的患者为第三次复发。有77%的患者既往接受贝伐单抗治疗。本研究的主要研究终点是6个月无进展生存率（无效假设为10%，有效假设为30%），但遗憾的是因治疗无效而提前终止。在可评价的19名患者中，18名在治疗后6个月内进展，中位PFS为5.14周，中位OS为15.4周。研究中第一组患者共出现11例严重不良事件（SAE≥3级），第二组患者共出现7例严重不良事件，有2名患者出现的严重不良事件可能与治疗相关（肺部感染和黏膜炎），有3名患者出现致死性不良事件，与研究无关（1例肺部感染，2例疾病进展）。
图2：治疗前后肿瘤组织RB1染色情况，以及RB1阳性细胞比率的变化
对第一组的5例肿瘤样本（1例患者虽接受术前用药，但疾病进展迅速，未接受手术）进行免疫组化染色，有部分肿瘤的RB1表达水平出现下降，但并未出现整体性趋势。另外肿瘤组织的Ki-67指数在治疗前后无明显变化。研究者测定了肿瘤组织中帕博西利的浓度，提示所有样本中药物浓度均具有生物学效应。
本研究未能证明帕博西利单药对RB1阳性的复发胶质母细胞瘤存在疗效。在本研究中，有77%的患者入组前使用贝伐单抗化疗，这可能影响了研究结果。另外既往手术的并发症可能对研究结果有一定的干扰。研究发现，帕博西利可透过血脑屏障并达到具有生物学效应的浓度。后续研究应探索此药物与放射治疗或免疫检查点*制剂抑**联合应用对胶质母细胞瘤的疗效。另外，多项临床研究正在探索其他CDK4/6*制剂抑**，如Abemaciclib、Ribociclib对胶质瘤、脑膜瘤等脑肿瘤的疗效。CDK4/6*制剂抑**在恶性脑肿瘤中的应用前景仍值得期待。
参考文献：Jennie W. Taylor et al. Phase-2 trial of palbociclib in adult patients with recurrent RB1-positive glioblastoma. Journal of Neuro-Oncology(2018).
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编译：刘亚静
审校：张俊平