导语
“南国风情多绚艳，珠海景色竞芳艳。”2021年1月9日，2021泌尿生殖系肿瘤新天地论坛暨恩扎卢胺非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）中国上市会在珠海成功举行。2020年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准恩扎卢胺用于nmCRPC的治疗，这是恩扎卢胺在中国获批的第二个适应证。此前，该药物已被批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者的治疗。从mCRPC到nmCRPC，恩扎卢胺适应证不断前移，成为泌尿肿瘤科医生治疗晚期前列腺癌的新型“*器武**”。
本次上市会，四川大学华西医院的魏强教授以及比利时圣卢克大学诊所的Bertrand Tombal教授就恩扎卢胺的研发历程以及临床数据做了精彩的分享。
新一代雄激素受体（AR）*制剂抑**药物研发历程
魏强教授谈到，恩扎卢胺的开发历程与众不同，从首次体外试验至美国食品药品监督管理局（FDA）获批，历时7年。
图1 恩扎卢胺研发历程
2005年首次体外试验中，恩扎卢胺（MDV3100）从200余个分子中脱颖而出，经合理设计靶向AR信号通路，使其具有新型作用机制，直接和强效抑制AR信号通路的3个关键阶段：抑制雄激素与AR的结合、抑制AR核转位以及抑制AR介导的DNA结合。一项临床前竞争性测试测量了恩扎卢胺、比卡鲁胺和一个对照配体（FDHT）的相对AR亲和力，结果显示，恩扎卢胺在临床前CRPC模型中与 AR结合的相对亲和力是比卡鲁胺的5~8倍。
一项在进展性CRPC患者中评价恩扎卢胺的开放性、无对照、剂量递增的Ⅰ~Ⅱ期研究（S-3100-1-01）中，恩扎卢胺取得了令人鼓舞的抗肿瘤活性，推动了临床研发进程，同时确定了恩扎卢胺的最佳剂量为160mg/天，最大耐受剂量为240mg/天。
魏教授介绍了恩扎卢胺在晚期前列腺癌的全面布局，从mCRPC阶段的AFFIRM、PREVAIL、Asian PREVAIL研究，更进一步到nmCRPC的PROSPER研究，以及和比卡鲁胺头对头比较的TERRAIN研究，再往前推至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段的ARCHES、China ARCHES、和高危M0 BCR的EMBARK研究，为我们呈现了恩扎卢胺的药物研发图景。
魏教授最后表示，目前中国晚期前列腺癌男性患者的治疗选择有限，恩扎卢胺的不断探索，为临床提供了新选择。恩扎卢胺nmCRPC适应证的获批，标志着这一破坏性疾病取得了重大进展，为医生和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者提供了一种新的有意义的治疗选择。
从PROSPER到PREVAIL，恩扎卢胺临床研究数据与实践前沿
Bertrand Tombal教授分享了1例无症状mCRPC病例和1例nmCRPC病例，为我们介绍了恩扎卢胺PERVAIL和PROSPER研究的良好获益。
01
病例一
图2 mCRPC病例
该患者开始接受地加瑞克和6个周期的多西他赛治疗，无症状；后PSA快速升高，仍无症状，全身MRI显示2个骨转移灶。经判断，该患者进入mCRPC阶段。
EAU指南对CRPC的定义为：
（1）血清睾酮处于去势水平：即＜50ng/dl或1.7nmol/L；
（2）满足以下两个条件其中之一：
-
PSA进展：PSA＞2ng/ml，间隔一周PSA连续三次升高，两次相较于最低点升高50%以上；
-
影像学进展：骨扫描提示≥2处新发骨病灶；CT或MR提示软组织病灶进展（RECISIT 1.1）。
Bertrand Tombal教授谈到，恩扎卢胺或阿比特龙已改变mCRPC治疗的格局。PREVAIL和COU-AA-302研究结果表明，mCRPC患者接受恩扎卢胺和阿比特龙一线治疗，可以显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PREVAIL研究显示，与安慰剂组相比，恩扎卢胺延长OS 5个月（36 vs 31个月；HR，0.83；95% CI：0.75-0.93）。因此，立即对仍是无症状和低肿瘤负荷的患者启用雄激素受体靶向治疗药物（ARTA）更佳，且早期启用恩扎卢胺可以帮助维持患者好的生活质量。
基于以上两项研究的有力支持，在圣加仑晚期前列腺癌共识大会（APCCC）中，对于无论是否接受过多西他赛治疗的无症状mCRPC患者的一线治疗，绝大多数专家均推荐恩扎卢胺或阿比特龙。鉴于恩扎卢胺具有良好安全性和用药便利性，对于合并需要处方药物治疗的糖尿病、心脏射血分数低于45-50%或活动性肝功能障碍的mCRPC患者，在序贯治疗中更倾向于选择恩扎卢胺。
图3 PREVAIL研究OS结果
02
病例二
图4 nmCRPC病例
Bertrand Tombal教授表示，该病例是一例nmCRPC患者，基于SPARTAN、ARAMIS、PROSPER研究的优异结果，EAU指南推荐阿帕他胺、达罗他胺或恩扎卢胺治疗高危转移风险（PSADT<10个月）mCRPC患者以延长至发生转移的时间。
图5 EAU指南推荐
PROSPER研究显示, 与安慰剂组相比，恩扎卢胺可显著延长高危nmCRPC患者的无转移生存期（MFS，36.6 vs 14.7个月；HR，0.29；95% CI，0.24-0.35）、OS（67.0 vs 56.3个月；HR，0.73；95% CI，0.61-0.89）、至PSA进展时间（37.2 vs 3.9个月；HR，0.07；95% CI，0.05-0.08）、至影像学进展时间和至使用新的抗肿瘤治疗的时间，且可延缓泌尿和肠道症状的恶化。同时，恩扎卢胺安全性良好，不良事件发生率低，奠定了恩扎卢胺一线治疗nmCRPC的地位。
图6 PROSPER研究MFS结果
图7 PROSPER研究OS结果
恩扎卢胺nmCRPC适应证的获批，意味着恩扎卢胺对CRPC人群做到了全覆盖。而国外已批准恩扎卢胺用于mHSPC的治疗，目前国内试验正有序开展，未来我们期待恩扎卢胺在国内有更多适应证获批，使越来越多的患者获益。
来源：”探泌新天地“微信公众号