家族性滲出性玻璃体视网膜病变 (Familial exudative vitreoretinopathy， FEVR ) 是一种遗传性致盲疾病 [1] , 患者临床症状包括视网膜周边血管发育迟缓、视网膜拉伸牵引，时常伴有视网膜出血（图1）。FEVR严重影响患者视力功能，可导致视力丧失甚至失明，给患者家庭及社会带来了沉重负担。目前FEVR疾病无有效治疗方法；但近年来飞速发展的基因诊断、治疗为FEVR早期诊断、治疗带来了希望。明确FEVR致病基因突变可有助于早期诊断和疾病机制研究。

图1. FEVR疾病临床表现为周边血管发育异常。

2021年3月15日，电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因四川省重点实验室 杨正林 、 朱献军 教授研究团队联合上海交通大学医学院附属新华医院 赵陪泉 教授，在FEVR疾病基因研究方面取得突破，发现了新基因 CTNNA1 ，成果以研究论文 Catenin alpha 1 mutations cause familial exudative vitreoretinopathy by overactivating Norrin/beta-catenin signaling发表在The Journal of Clinical Investigation 发表在 The Journal of Clinical Investigation [2] . 文章采用外显子测序技术，结合细胞生物学研究和基因敲除／敲入小鼠模型，证明 CTNNA1 基因突变可引起 Norrin/beta-catenin活性升高，视网膜血管发育异常，为FEVR的干预治疗提供了新靶标。

为寻找新的FEVR疾病基因， 研究团队联合和上海交通大学医学院附属新华医院，采用全外显子测序 （whole exome sequencing, WES） 技术，对收集的FEVR家系样本测序分析，通过比对多个公共数据库和研究团队积累的内部数据库，发现Catenin alpha 1 （ CTNNA1 ) 基因上三个罕见突变与疾病共分离 。 CTNNA1 编码Catenin alpha 1,在粘附连接 （Adherens Junctions） 结构维持和Wnt信号通路调控方面有重要作用 [3, 4] ; 但其在人血管病变*功中**能未知。研究团队首先分析了突变对蛋白活性的影响，发现三个突变均导致Norrin/beta-catenin活性升高。此结果与已知的FEVR基因 FZD4 、 LRP5 、 TSPAN12 和 Norrin 突变导致Norrin/beta-catenin活性降低的模型 （图2） 相反。

图2. CTNNA1 突变导致Norrin/beta-catenin活性升高， AJ连接受损，血管发育异常。

为了进一步研究疾病机制，研究团队构建了血管内皮细胞特异 Ctnna1 敲除小鼠模型，发现内皮细胞敲除 Ctnna1 导致小鼠视网膜血管轴向发育迟缓，血管发育区前端定细胞数目减少，无深层血管形成等一系列类似FEVR病人临床表型 。为了确认Norrin/beta-catenin活性升高可导致FEVR，研究团队在印度FEVR病人中发现了可致Norrin/beta-catenin活性升高的病例家系，并进一步构建了可激活Norrin/beta-catenin信号通路的Ctnnb1过表达小鼠模型和Lrp5点突变小鼠模型 ( Lrp5 P47L ) ，发现这两个模型均出现FEVR类似的血管发育异常表型。这些数据为Norrin/beta-catenin活性异常升高可导致FEVR的假说提供了有力证据。 这项研究鉴定了一个新FEVR疾病基因 CTNNA1 ， 为进一步阐明FEVR致病机制奠定了基础；在临床上为FEVR的分子诊断和基因治疗奠定了基础。此研究在国际上首次提出Norrin/beta-catenin活性升高在FEVR病变中的重要作用，扩展了Norrin/FZD4为主的已知FEVR基因，修订了领域内已有的FEVR分子机制模型 [5-11] 。此研究是该研究团队于2020年初发现FEVR新疾病基因 JAG1 后又一突破进展 [12] 。

图3. Ctnna1 敲除小鼠表现出视网膜血管发育缺陷表型。

图4. FEVR病人LRP5p.P848L突变对应的Lrp5 P47L 突变鼠视网膜血管发育迟缓，深层血管发育缺陷。

电子科技大学附属医院·四川省人民医院朱献军教授、电子科技大学医学院博士后杨牧、上海交通大学赵培泉教授和四川省人民医院李姝锦博士为文章的共同第一作者。电子科技大学附属医院·四川省人民医院杨正林教授为本文的通讯作者。杨正林和朱献军教授共同指导了本研究。该工作得到了印度阿拉汶眼科医院遗传学系Periasamy Sundaresan 教授的大力支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/139869

参考文献

1.Criswick VG, Schepens CL. Familial exudative vitreoretinopathy. American journal of ophthalmology 1969, 68(4): 578-594.

2.Zhu X, Yang M, Zhao P, Li S, Zhang L, Huang L, Huang Y, Fei P, Yang Y, Zhang S, Xu H, Yuan Y, Zhang X, Zhu X, Ma S, Hao F, Sundaresan P, Zhu W, Yang Z. Catenin alpha 1 mutations cause familial exudative vitreoretinopathy by overactivating Norrin/beta-catenin signaling. J Clin Invest 2021.

3.Kobielak A, Fuchs E. Alpha-catenin: at the junction of intercellular adhesion and actin dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol 2004, 5(8): 614-625.

4.Piao HL, Yuan Y, Wang M, Sun Y, Liang H, Ma L. alpha-catenin acts as a tumour suppressor in E-cadherin-negative basal-like breast cancer by inhibiting NF-kappaB signalling. Nature cell biology 2014, 16(3): 245-254.

5.Jiao X, Ventruto V, Trese MT, Shastry BS, Hejtmancik JF. Autosomal recessive familial exudative vitreoretinopathy is associated with mutations in LRP5. American journal of human genetics 2004, 75(5): 878-884.

6.Junge HJ, Yang S, Burton JB, Paes K, Shu X, French DM, Costa M, Rice DS, Ye W. TSPAN12 regulates retinal vascular development by promoting Norrin- but not Wnt-induced FZD4/beta-catenin signaling. Cell 2009, 139(2): 299-311.

7.Panagiotou ES, Sanjurjo Soriano C, Poulter JA, Lord EC, Dzulova D, Kondo H, Hiyoshi A, Chung BH, Chu YW, Lai CHY, Tafoya ME, Karjosukarso D, Collin RWJ, Topping J, Downey LM, Ali M, Inglehearn CF, Toomes C. Defects in the Cell Signaling Mediator beta-Catenin Cause the Retinal Vascular Condition FEVR. American journal of human genetics 2017, 100(6): 960-968.

8.Robitaille J, MacDonald ML, Kaykas A, Sheldahl LC, Zeisler J, Dube MP, Zhang LH, Singaraja RR, Guernsey DL, Zheng B, Siebert LF, Hoskin-Mott A, Trese MT, Pimstone SN, Shastry BS, Moon RT, Hayden MR, Goldberg YP, Samuels ME. Mutant frizzled-4 disrupts retinal angiogenesis in familial exudative vitreoretinopathy. Nature genetics 2002, 32(2): 326-330.

9.Toomes C, Bottomley HM, Jackson RM, Towns KV, Scott S, Mackey DA, Craig JE, Jiang L, Yang Z, Trembath R, Woodruff G, Gregory-Evans CY, Gregory-Evans K, Parker MJ, Black GC, Downey LM, Zhang K, Inglehearn CF. Mutations in LRP5 or FZD4 underlie the common familial exudative vitreoretinopathy locus on chromosome 11q. American journal of human genetics 2004, 74(4): 721-730.

10.Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Cell 2004, 116(6): 883-895.

11.Ye X, Wang Y, Cahill H, Yu M, Badea TC, Smallwood PM, Peachey NS, Nathans J. Norrin, frizzled-4, and Lrp5 signaling in endothelial cells controls a genetic program for retinal vascularization. Cell 2009, 139(2): 285-298.

12.Zhang L, Zhang X, Xu H, Huang L, Zhang S, Liu W, Yang Y, Fei P, Li S, Yang M, Zhao P, Zhu X, Yang Z. Exome sequencing revealed Notch ligand JAG1 as a novel candidate gene for familial exudative vitreoretinopathy. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2019.