先天遗传性心脏病即将迎来基因治疗时代，必将极大改善这些人群的预后。
1型长QT综合征（Type 1 long QT syndrome，LQT1）是由于编码Kv7.1钾通道α亚（负责心脏复极过程）的KCNQ1基因突变所致功能丧失，导致缓慢延迟整流电流。
克隆KCNQ1小发夹RNA和小发夹RNA免疫KCNQ1 cDNA建立的抑制替代（suppression-and-replacement，SupRep）双成分KCNQ1基因治疗方案。KCNQ1-SupRep基因治疗可以抑制和替代LQT1致病性KCNQ1变异体（TSA201细胞的异源表达进行评估）。人的体外心脏模型通过4例LQT1患者（KCNQ1-Y171X, -V254M, -I567S和-A344A/spl）和不相关健康对照产生诱导多能干细胞来源的心肌细胞（induced pluripotent stem cell–derived cardiomyocytes，iP的SC-CMs）。荧光电压染色用于测量KCNQ1-SupRep治疗iPSC-CMs的心脏动作电位时程（action potential duration，APD）。
TSA201细胞，KCNQ1-SupRep能够获得野生型KCNQ1和3例LQT1致病性变异体（KCNQ1-Y171X, -V254M和-I567S）的突变独立抑制，同时小发夹RNA免疫KCNQ1替代完成。4例LQT1患者提取iPSC-CMs使用KCNQ1-SupRep治疗后，使用荧光电压染色评估发现，病理性延长APD明显缩短，APD与对照类似。
这是第一个验证长QT综合征通过基因治疗完全纠正的研究。作为双成分的基因治疗载体，KCNQ1-SupRep可以成功抑制和替代KCNQ1至正常的野生型水平。TSA201细胞，LQT1致病性变异体和KCNQ1-SupRep共转染可以基因突变独立抑制和替代KCNQ1。LQT1 iPSC-CMs，KCNQ1-SupRep基因治疗可以缩短APD，因此可以消除LQT1表型特征。
KCNQ1抑制替代载体的设计
Circulation. 2021;143:1411–1425。