1、前言
听觉是人类感知世界的重要途径之一，然而听力损失却始终困扰着人类。据世界卫生组织（ＴｈｅＷｏｒｌｄｗｉｄｅＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）估计，全球约有１５亿人患有某种程度的听力损示，其中包括３４００万儿童在内４．３亿人（超过全球人口的５％）都需要接受康复治疗，到达２１世纪中期，这一数字将超过７亿。据我国第二次全国残疾人口抽样调查（２００６年），我国患有听力损失的患者达２７００万之多，约占全国残疾人口的１／３。每年都有超过３万名听障新生儿出生，还有超过８万名患者发现迟发性聋。听力损失已成为我国患病人数最多的致残性疾病。听力障碍影响的不仅是患者的感知，还会对患者的身心健康带来极大的困扰，为家庭和社会带来沉重的负担。耳聋防治是我们不得不面对的重大问题。
听力障碍可由多种病因引起，包括环境因素、遗传因素及不明原因等。目則研究认为，超过半数的听力损失与遗传相关，称遗传性耳聋（ＨｅｒｅｄｉｔａｒｙＨｅａｒｉｎｇＬｏｓｓ）Ｗ。遗传性耳聋又可分为非综合征型耳聋（ＮｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃＨｅａｒｉｎｇＩｎｐａｉｒｍｅｎｔ，ＮＳＨＩ）与综合征型耳聋（ＳｙｎｄｒｏｍｉｃＨｅａｒｉｎｇＩｎｐａｉｒｍｅｎｔ，ＳＨＩ）。
非综合征型耳聋是指除耳聋外无其他表现，大约占所有遗传性耳聋的百分之七十；综合征型耳聋是指除耳聋外，还伴有其他系统或器官功能的异常，大约占百分之三十。综合征型耳聋种类多，表型杂，可影响全身许多系统或脏器。目前所知的耳聋综合征类型多达四百余种，其中又以Ｗａａｒｄｅｎｂｕｒｇ综合征（ＷＳ）、Ｕｓｈｅｉ？综合征、Ｐｅｎｄｒｅｄ综合征等在临床上更为常见問。本文以在临床工作中收集到的部分综合征型耳聋病例为研究对象，对ＣＡＰＯＳ综合征、ＷＳ以及Ｕｓｈｅｒ综合征进行临床表型及分子病因学研宄，并对相关的综合征型耳聋进行综述。
遗传性听力损失遗传异质性非常高，目前己报道的导致耳聋的相关基因超过两百多个岡，突变类型包括错义突变、无义突变、插入或缺失突变、剪切突变及基因拷贝数变异等。致病基因的多样性给检测技术提出了重大挑战，目前仍有大量的相关机构只能通过Ｓａｎｇｅｉ？测序或耳聋常见位点基因芯片进行耳聋基因的筛查或诊断，这还远远不够。随着高通量测序，又称下一代测序
（Ｎｅｘｔ－ＧｅｎｅｒａｔｉｏｎＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＮＧＳ）技术的快速发展以及测序成本的降低，ＮＧＳ技术逐渐成为耳聋致病基因鉴定的重要工具［ｍ６］。目前，己应用于聋病分子病因学诊断的ＮＧＳ技术包括祀向基因测序（ＴａｒｇｅｔＧｅｎｅＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＴＧＳ）、全外显子组测序（ＷｈｏｌｅＥｘｏｍｅＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＷＥＳ）以及全基因组测序（ＷｈｏｌｅＧｅｎｏｍｅＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＷＧＳ）。ＴＧＳ是根据需求将多个已知的导致耳聋的基因汇总形成ｐａｎｅｌ，
再利用ＮＧＳ对这些已知的耳聋基因进行测序。ＴＧＳ既可满足耳聋基因测序的基本需求，也更加灵活，但对无法明确未包含在ｐａｎｅｌ内的基因序列。ＷＥＳ可对人类基因组中所有的蛋白质编码区及其两端的部分序列进行测序，包含信息更多，也可能发现新的致聋基因。人类外显子区域约占全基因组的１￣２％，该区域包含可导致疾病的约８５％的基因突变。ＷＧＳ则会对人类基因组的全部序列进行测序，包含了基因组完整的信息，其诊断效率更高，但也伴随着成本的增高。三种ＮＧＳ技术各有利弊，相比之下，ＷＥＳ具有更高的性价比和足够的诊断率，因此本研究中采用ＷＥＳ对相关综合征病例进行分子病因学研究。
本研宄使用的临床特征检查结合ＷＥＳ的诊断策略，对包含了一例ＣＡＰＯＳ综合征病例、两个ＷＳ病例家系以及一个Ｕｓｈｅｒ综合征家系，在对临床特征进行详细分析的基础上，使用ＷＥＳ技术，深入研宄其可能的分子遗传学病因，以明确其致聋原因及可能转归。本研究对耳聋综合征的表型与基因型的相关性及可能的致病机制进行初步探究，根据相关基因型对患者进行治疗或监测策略的制定，对携带相关基因突变的患者进行遗传咨询，提高其生活质量，减轻其负担，具有重要的理论意义和现实意义。
2、资料与方法
本研究对象为于某大学第一附属医院耳科就诊的耳聋患者。先诊者为一名１３岁男性，发热后双耳出现突发性耳聋伴耳鸣。患者父母及先诊者的１姐１妹，均未出现和患者类似的症状。经患者监护人同意并在相关知情同意书上签字以后，调查了患者详细的病情以及家族史和病史等，并对患者进行了详细的临床问诊、体格检查、听力学相关检查、影像学检查、眼科检查及全外显子基因测序检查。听力学相关检查包括耳科常规耳内镜检查、中耳声导抗、畸变产物耳声发射测试（ｄｉｓｔｏｒｔｉｏｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＤＰＯＡＥ）、纯音听觉阈值测试（ｐｕｒｅｔｏｎｅａｕｄｉｏｍｅｔｒｙ，ＰＴＡ）、
听性脑千反应（ａｕｄｉｔｏｒｙｂｒａｉｎｓｔｅｍｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＡＢＲ），４０Ｈｚ听相关电位（４０Ｈｚａｕｄｉｔｏｒｙｅｖｅｎｔｒｅｌａｔｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ，４０Ｈｚ３ＡＥＲＰ），多频稳态诱发电位（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｕｄｉｔｏｒｙｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅｅｖｏｋｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＡＳＳＲ）等。影像学检查包括常规颞骨ＣＴ平扫，磁共振（ＭＲＩ）。眼科检查包括视力、视野、眼底检查、视觉诱发电位及视网膜电图等１２７１。经患者及家属同意后抽取３－５ｍｌ外周静脉血进行ＤＮＡ提取、文库构建与测序研宄。
基本资料
询问先证者基本信息，包括姓名、年龄、性别、民族、出生日期、出生地、职业、联系电话、家庭住址等。并记录信息记录时间及病史陈述者（先证者信 息由患者本人及其父母提供）。
耳聋情况问诊
（１）根据耳聋发病时间可分为习语前聋和习语后聋。习语前聋和习语后聋的主要区别是：习语前聋是在语言习得之前就有的听觉障碍，而习语后聋为患者在言语期后即己具备言语识别和言语表达能力之后出现听力损失。区分习语前聋和习语后聋，对患者治疗之后（助听器、人工耳蜗植入等）的听觉康复方案具有重要指导意义。
（２）患者耳聋病情的进展情况。本次听力下降有无明显的诱因，有无前驱症状，发现听力下降以来听力情况有无变化。是否首次发生，此前有无听力下降的情况发生，如有则询问目前的听力情况与首次发现听力下降时是否有所不同，是逐渐加重亦或是逐渐减轻，有无波动。如有加重或减轻，则有无可能相关的因素，如发热、劳累、外伤等。
（３）询问患者病程进展中是否采取过听力干预，比如佩戴助听器或行人工耳蜗手术。
伴随症状
（１）患者是否有耳鸣，耳鸣与本次听力下降有无相关性，耳鸣与听力下降的先后顺序。耳鸣的严重程度、音调、出现时间及有无变化性。（２）是否伴有眩晕，眩晕时是否有意识，眩晕的性质，持续时间，导致病情加重或者病情缓解的原因、眩晕与听力下降有无相关性，如发生先后顺序等。
（３）是否伴有面瘫，面瘫与本次听力下降有无相关性，面瘫的部位、性质、严重程度。
（４）其他还需仔细询问，患者是否有如耳痛、耳流脓、头痛等症状，如有则应询问症状的发生诱因、时间、部位、性质及发展情况等。
个人史及出生史
（１）是否有耳毒*药性**物使用史，噪音接触史。是否有化学物品，如有机溶液、有毒物品接触史，是否有放射性物质接触史等；
（２）是否有颅脑外伤、中耳炎病史、头颈部肿瘤史、手术史等；
（３）是否有肝脏疾病、肾脏疾病、血液循环系统疾病、消化系统疾病、内分 泌系统疾病及精神神经性疾病；
（４）是否有传染病病史、输血或者献血史、食物或者药物过敏史等。（５）父母是否*亲近**婚配。孕期情况：是否患有梅毒、风疹或其他感染性疾病，是否有糖尿病、高血压及其他疾病，是否有药物使用史。分挽情况：是否早产、分娩缺氧或窒息、是否做过新生儿听力筛查。
首先检查耳部的外观是否正常：观察耳廓的大小、外形和位置是否正常，注意对称与否，是否有畸形、缺损及瘢痕，有无电子耳蜗植入史，有无佩戴助听器等；使用电耳镜检查患者外耳道及鼓膜情况，如有耵聍栓塞或异物，应清理后再观察鼓膜情况。
3、结论
ＣＡＰＯＳ综合征是一种相对少见的神经系统疾病，本研究中我们结合临床特 征及基因诊断的结果对一例目前症状相对轻微，只表现出听神经病而其他症状不明显的患者进行病情的早期诊断，明确了患者的疾病类型及可能转归。临床 诊断与基因检测结合的策略为患者病情的早期治疗、预防复发、可能进展以及 遗传干预提供了有力的支撑。