免疫细胞治疗是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法，包括过继性细胞治疗（adoptive cellular therapy，ACT）、治疗性疫苗等。

近年来，免疫细胞治疗的研发进展取得了较大进展，但因其与其他传统药物存在本质不同，其治疗特性如何？临床试验如何开展？临床安全性有何特殊之处？针对这些问题， “嘉议肿瘤”周一“肿瘤临床研究专栏” 将陆续与大家分享相关信息，本期我们将重点关注免疫细胞治疗产品的特性及临床试验设计的一般考虑。

细胞免疫治疗研究类型

根据作用机制的不同，目前的细胞免疫治疗研究类型主要包括：肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cellreceptor-engineered T cells，TCR-T）等，此外，还存在基于自然*伤杀**细胞（natural killer cells，NK）或树突状细胞（dendritic cells，DC）等其它免疫细胞的治疗方法，如细胞因子诱导的*伤杀**细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）等。

免疫细胞治疗产品的特性

①免疫细胞治疗产品的特征与传统药品有显著区别，例如：

• 起始原材料来源多样（如自体来源、同种异体来源等）；采集（如血细胞单采、从肿瘤组织中分离肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等）和制备工艺复杂（如细胞筛选和纯化、抗原孵育、体外活化、基因修饰或编辑等）；
• 制备失败或延迟可能导致受试者无法按计划接受治疗；
• 运输和储存条件要求高；
• 自体来源的产品高度个体化，制备规模有限、质量研究和质量控制难度较大；
• 往往需要伴随用药（如淋巴细胞清除等预处理）等。

②临床前动物实验数据外推存在局限性并受多种因素影响，如选择的动物模型、给药途径、起始剂量、生物分布、免疫应答、脱靶效应以及致瘤性等；

③不良反应的发生率、持续时间和严重性、细胞在人体内增殖存活和免疫原性的不确定性；

④复制型病毒（replicationcompetent lentivirus/retrovirus, RCL/RCR）、遗传毒性、致瘤性的不确定性；

⑤基于免疫细胞在体内可能长期存活和持续作用，需要长期的疗效和安全性随访；

不同类型免疫细胞治疗产品制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同。非同源性异体使用、外源基因片段的导入、体外诱导/扩增、全身性作用等因素均可能影响细胞回输后的生物学特性。较复杂的体外操作、培养过程使用多种外源因子或试剂等均可能增加细胞质量控制的难度，进而增加临床应用的安全性风险。

例如，CIK的制备工艺和外源性干预相对简单，耐受性总体良好。相比之下，CAR-T细胞体外操作的复杂性远高于DC-CIK，在明显增强T细胞体内*伤杀**作用的同时，细胞因子释放综合症（cytokine releasesyndrome，CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ImmuneEffector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)和/或噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）等严重不良反应的发生风险也相应增加。

临床试验设计

（一）一般考虑

受试人群

选择临床试验的受试人群应充分考虑预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用可获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。在免疫细胞治疗产品的早期临床试验中，可依据作用机制、临床前研究数据及既往人体研究和应用经验等估计潜在获益和风险，临床前研究选择的动物模型应可以向人体进行可借鉴的、可预测的外推。

健康志愿者

免疫细胞治疗产品在体内的存活和作用持续时间较长，除存在短期安全性风险外，长期安全性风险尚不明确，且细胞采集和产品给药往往需要有创操作，可能增加受试者的安全性风险，因此，免疫细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。

疾病分期或严重程度

选择免疫细胞治疗产品临床试验的受试人群时，疾病分期或严重程度是最重要的考虑要素之一。 考虑到疾病严重程度更重或更晚期的受试者对免疫细胞治疗风险的接受度更高，或者其病情更能支持承担风险的合理性。因此，申请人经常将早期试验的入组受试者限制在疾病严重程度更重或分期更晚的受试者中。

但在某些情况下，选择疾病分期较早或严重程度更轻的受试者可能更适当。例如，当出现疗效的时间与细胞输注时间之间的间隔较长时，选择晚期或病情严重的受试者可能不利于有效性的观察，在不显著增加受试者的安全性风险的情况下，申请人可能考虑在较早期或病情更轻的受试者中进行临床试验。

对于自体来源的免疫细胞治疗产品，病情进展迅速的晚期或病情严重的受试者可能无法采集到合格的制备原材料、或无法制备出符合标准的细胞产品、或无法等待免疫细胞治疗产品的制备时间（通常需要数周），或无法耐受制备或给药所需进行的有创操作（如血细胞单采）或合并用药（如淋巴细胞清除）。因此， 在决定临床试验中研究的疾病严重程度之前，必须先考虑对受试者所造成风险的预期性质和严重程度，以及这些风险在不同分期或严重程度疾病中的影响。

此外， 在选择研究人群时，还应考虑试验结果的可评价性 。病情复杂的受试者可能存在干扰结果分析的不良事件，或正在接受基础疾病相关的伴随治疗，这可能导致安全性或有效性数据难以解读。如果最终目标人群是病情较轻的患者，在患有重度或晚期疾病的受试者中进行试验时，可能无法获得足以满足获益-风险评价所需的安全性及有效性信息。

因此，在免疫细胞治疗产品的临床试验中，选择纳入特定疾病研究的适当受试者时，应结合产品作用特点、疾病严重性和病情进展、未满足的临床需求和现有治疗选择等多个因素综合考虑。

（二）其他考虑

对于某些特定产品类型，在选择受试者人群时还存在其他方面的考虑。例如，对于治疗性癌症疫苗，可能须识别相应靶抗原的表达。对于经过基因修饰的免疫细胞治疗产品，对载体或外源基因表达产物的既存抗体可能影响产品的安全性或有效性；因此，早期临床试验中应对存在这类抗体的受试者的安全性和有效性进行分析，为后期临床试验受试者的选择提供参考。

小结

免疫细胞治疗与传统药物治疗存在诸多不同之处，后续我们将继续分享此类临床试验中的受试者保护、临床安全性问题，以及免疫细胞治疗的探索性临床试验及确证性临床试验的试验设计，敬请期待。

*本文参考国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月发布的《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则》摘编改写，原文请查看国家药品监督管理局药品审评中心--指导原则专栏

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