作者：
王晓磊 (河北省沧州中西医结合医院)
刘湘源 (北京大学第三医院)
病例介绍
- 一般情况:患者，女性，45岁，身高：162cm，体重：55kg，BMI：21
- 主诉：头胎正常，二胎试管2次不着床。
- 现病史：头胎正常，自然分娩;二胎一直不孕，试管2次不着床，胚胎为优质囊胚
- 既往治疗方案：二甲双胍，复合维生素E
- 风湿免疫相关症状：无
- 平时生活习惯：无吸烟史，无饮酒史，平时生活规律，未规律运动。
- 婚育史：结婚20年，孕1产1
- 配偶情况：体检正常。精子常规及碎片：正常。同型半胱氨酸：未做。叶酸代谢基因：未做。染色体：正常。
- 既往史：糖耐量异常
- 过敏史：无
- 家族史：无特殊情况
- 月经史：15岁月经来潮，平时月经规律，周期28~30天，每次持续3~5天，量正常，无痛经。
- 体格检查：甲状腺不大，无触痛，余未见明显阳性体征。
不良妊娠相关检查
- 一般项目：血常规、肝肾功能、尿常规、感染十项均正常。
- 免疫相关：抗内皮细胞抗体AECA：1：20↑；淋巴细胞亚群：、CD8+T 45%↑(15~44)；CD4+T淋巴细胞/CD8+T淋巴细胞0.75↓(0.9~3.6)，经典抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体ACL-IgG5.95U/mL、ACL-IgM3.08U/mL、β2GP1-IgG4.64RU/ml、β2GP1-IgM10.89RU/ml)；非典型抗磷脂抗体谱、抗核抗体谱、RF均阴性；胞衬蛋白抗体：未查；生殖免疫六项：阴性；封闭抗体阴性；ESR10mm/h(正常0~20)；CRP：正常；免疫球蛋白及补体均在正常范围；T细胞内细胞因子：正常范围；
- 凝血和血栓：易栓组合：蛋白C活性146%↑(70~140)；孕后蛋白S48%(63.5~149)，ndRVVT1.16↑(0.92~1.11)(孕后多次复查均升高)；同型半胱氨酸：7.6umol/L(正常0~15)；凝血检查：PT9.9sec(10~14)；D二聚体正常；血小板聚集率：92.1%(正常55%~90%)；血栓弹力图：正常；
- 感染：TORCH-IgM正常
- 代谢和内分泌：叶酸>45.4nmol/L↑(8.61~23.8);叶酸代谢基因MTHFR677位点:C/T杂合子突变,糖耐量实验:空腹血糖6.98mmol/L,2h血糖14.2mmol/L;糖化血红蛋白6.2%,胰岛素释放试验:0h:10.1μU/ml,0.5h:45.2μU/ml,1h:83.4μU/ml,2h:107.6μU/ml,3h:48.3μU/ml;25-羟维生素D:21.8ng/ml ↓(正常>30)甲功全项正常。
- 生殖：抗苗勒管激素：0.65ng/ml ↓(正常2.8~6.3)，子宫内膜排卵期厚度：1.0cm；子宫动脉：左 RI：0.78(正常＜0.85)，S/D：5.8(正常＜8)；右 RI：0.68(正常＜0.85)，S/D：7.3(正常＜8)。
- 染色体：正常
- 配偶精子分析：正常
- 诊断：(1)未分化结缔组织病;(2)产科不典型抗磷脂综合征;(3)糖尿病，胰岛素抵抗；(4)叶酸代谢基因杂合子突变；(5)维生素D缺乏；(6)卵巢功能降低。
- 治疗：羟氯喹 0.2g, bid+低分子肝素5000u，皮下注射，2/d+阿司匹林 50mg/d+5-甲基4氢叶酸400ugd+二甲双胍 0.5g, 3/d+骨化三醇0.25μg/d + 钙尔奇D 0.6g/d+辅酶Q1020mg，tid+维生素E 1粒/d+蒲公英茶T1口服液1袋/d。
- 疗效及随访评估：患者应用药物治疗2月后试管成功着床，孕8周时复诊B超胎儿有胎心胎芽，发育符合孕周，HCG翻倍良好，孕3月内超声提示宫腔积液，询问病史考虑与搬重物劳累有关，休息及予以地屈孕酮后积液消失，每月复诊1次，患者孕检各项指标未见异常，胎儿发育符合孕周，超声显示羊水量正常，无血压升高等情况。孕37周+4天胎心监测不好，剖腹产女宝一枚，体重6.2斤，出生时有脐带绕颈2周及脐带扭转，出生时Apgar评分为9分，宝宝目前身体健康，爱笑。
诊断、诊断依据及处理
1.患者2次试管不着床，同时抗内皮细胞抗体AECA：1：20↑，孕后多次化验狼疮抗凝物升高；根据2017年刘氏关于不典型产科抗磷脂综合征分类诊断标准（见图1），考虑诊断为结缔组织病，不典型产科抗磷脂综合征，故加用小剂量阿司匹林+低分子肝素+羟氯喹治疗，鉴于患者有糖尿病，未加小剂量激素。
图1：2017年刘氏关于产科抗磷脂综合征分类诊断标准
2.患者餐后2小时血糖及糖化血红蛋白升高，胰岛素释放试验提示胰岛素抵抗，加用二甲双胍治疗。胰岛素释放试验：正常空腹10~20μU/ml，口服葡萄糖后胰岛素高峰在30分钟~1小时，峰值为空腹胰岛素的5~10倍，2小时后胰岛素＜30μU/ml，3小时后达到空腹水平。空腹正常或者偏高，高峰延迟，或者在3小时内呈持续上升趋势，且结果均高于参考值范围，均提示胰岛素抵抗。
3.叶酸代谢基因MTHFR 677位点为C/T杂合子突变，建议加用活性叶酸。
4.因25-羟维生素D降低，故加用钙尔奇D 0.6g/d及骨化三醇0.25ug/d.
5.抗苗勒管激素降低明显，考虑卵巢功能差，给予辅酶Q1020mg tid+维生素E 1粒/d+蒲公英茶1袋/d。
知识点分享
1.抗内皮细胞抗体对应的抗原为血管壁内皮细胞，可介导内皮细胞损伤，AECA可与血管内皮细胞(EC)结合，通过补体介导或抗体依赖细胞毒性作用破坏EC，导致血管损伤，从而使患者产生与之相关联的一系列临床症状。虽然抗内皮细胞抗体在孕妇中普遍存在，但正常妊娠妇女平均值仅41.65pmol/L，而复发性流产患者平均值高达87.07 pmol/L，且表达水平与妊娠结局有关，是复发性流产的独立危险因素。阳性标准≥60.5 pmol/L预测自然流产的灵敏度为96.6%，特异度为70.6%，有望成为一项针对复发性流产临床诊断的参考指标。
2.怀孕后狼疮抗凝物的变化有助于更明确诊断及调整用药。
3.复发性不良妊娠往往是多因素引起的：该患者有免疫因素(结缔组织病，非典型产科抗磷脂综合征)，代谢因素(叶酸代谢基因突变，胰岛素抵抗，维生素D缺乏)及生殖因素(卵巢功能降低)，针对各个因素给予治疗后患者成功怀孕并分娩。
4.脐带扭转可以是产科抗磷脂综合征的表现之一，尤其孕后期一定要引起重视。
致 谢
2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》和《免疫不良妊娠病例讨论》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！
众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！
值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！
当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！
刘湘源及其团队
2020-4-29
医学博士、医生、专家和教授名单
（已网络发布，按省市及姓氏拼音排序）
