绝经前乳腺癌女性接受他莫昔芬治疗后发生子宫内膜息肉、增生、癌和子宫癌的风险
重要性： 在患有乳腺癌的绝经前女性中，使用他莫昔芬与子宫疾病（例如子宫内膜癌）风险的关系仍然存在争议。然而，许多研究报告绝经后他莫昔芬使用者患子宫疾病的风险增加。
目的： 探讨绝经前乳腺癌女性使用他莫昔芬与子宫内膜癌和其他子宫疾病风险的关系。
设计、背景和参与者： 一项为期 18 年的全国性、以人群为基础的回顾性纵向队列研究是使用从韩国国民健康保险服务获得的数据进行的。参与者包括 2003 年 1 月至 2018 年 12 月期间诊断出乳腺癌的 20 至 50 岁绝经前女性。数据分析时间为 2021 年 4 月至 12 月。
暴露： 他莫昔芬治疗。
主要结果和措施： 使用保险索赔代码在研究队列中确定子宫疾病的发病率，包括子宫内膜癌、增生、息肉和其他子宫癌症。比较接受他莫昔芬的女性和未接受辅助激素治疗的女性每 1000 人年的子宫疾病发病率。进行多变量Cox比例风险回归分析以确定每种子宫疾病的风险。
结果： 在 78 320 名平均 (SD) 年龄为 42.1 (6.1) 岁的女性参与者中，34 637 名 (44.2%) 被分为他莫昔芬组，43 683 名 (55.8%) 被分为对照组。在他莫昔芬使用者中，在平均（SD）随访时间6.13（4.15）年期间，新诊断子宫内膜息肉的发病率为每1000人年20.13例，子宫内膜增生症的发病率为每1000人年13.49例，子宫内膜癌为2.01例/1000人年，其他子宫癌为0.45例/1000人年。调整年龄、体重指数、糖尿病史、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征后，他莫昔芬组患子宫内膜癌的风险高于对照组（风险比，3.77；95% CI，3.04-4.66） 、促性腺激素释放激素激动剂治疗和曲妥珠单抗治疗。
结论和相关性： 在这项纵向队列研究中，与未接受辅助激素治疗的女性相比，接受他莫昔芬作为辅助激素治疗的绝经前韩国乳腺癌女性患子宫内膜增生、息肉、癌和其他子宫癌的风险显着增加治疗。这些发现表明临床医生应考虑他莫昔芬使用者（包括绝经前妇女）患子宫疾病的风险。
介绍
他莫昔芬是美国食品和药物管理局批准的第一个选择性雌激素受体调节剂，用于乳腺癌女性的辅助激素治疗。在世界范围内，乳腺癌是女性最常见的癌症。 美国国家综合癌症网络指南建议使用他莫昔芬作为绝经前女性雌激素受体阳性浸润性乳腺癌或原位导管癌的辅助治疗 5 年。 在第一个疗程后仍处于绝经前的女性可以考虑再服用他莫昔芬 5 年， 而绝经后女性可以考虑服用他莫昔芬 5 年或改用芳香酶*制剂抑**。 虽然他莫昔芬可以阻断乳腺组织中雌激素的作用，但它在子宫中的作用与雌激素相似。据认为它具有促进肿瘤的活性，这与严重的副作用有关。事实上，据报道，他莫昔芬的使用与绝经后妇女的各种子宫病变有关，例如子宫内膜息肉、增生、癌症和其他子宫癌症。 55 项随机试验中的5 项荟萃分析显示，患有早期乳腺癌的绝经后妇女接受他莫昔芬辅助治疗后，子宫内膜癌的发病率增加，并且因子宫内膜癌死亡的风险增加。
尽管患有乳腺癌的绝经前女性通常使用他莫昔芬作为一线辅助激素治疗，但目前尚不清楚绝经前女性使用他莫昔芬是否会增加多种子宫疾病（包括子宫内膜癌）的风险增加。 尽管许多报告都描述了他莫昔芬使用者患子宫内膜癌的风险增加，但风险人群通常仅限于患有乳腺癌的绝经后女性。很少有回顾性或病例对照研究评估接受他莫昔芬治疗的绝经前妇女的子宫内膜病理学。现有指南没有警告使用他莫昔芬引起妇科疾病的潜在风险， 也没有建议对接受他莫昔芬的绝经前妇女进行常规子宫疾病筛查。 此外，已知亚洲女性的乳腺癌发病高峰年龄比西方女性更早，这表明亚洲女性中他莫昔芬使用者中绝经前女性的比例更高。然而，将绝经后西方女性的观察结果外推到相对年轻的绝经前亚洲女性是有争议的。 因此，本队列研究的目的是利用韩国全国队列数据来检查接受他莫昔芬治疗的绝经前韩国乳腺癌女性发生子宫病变的风险，包括子宫内膜增生、息肉、癌和其他子宫癌。
讨论
我们利用全国范围内的队列数据进行了一项基于人群的回顾性纵向队列研究并进行了长期随访，结果发现接受他莫昔芬作为辅助激素治疗的绝经前乳腺癌女性患子宫内膜增生、息肉、与未接受辅助激素治疗的患者相比，癌症和其他子宫癌的发生率更高。 即使在控制了一些混杂因素（包括年龄、BMI、糖尿病、高血压、血脂异常、PCOS 和 GnRH 激动剂治疗）后，使用他莫昔芬仍会使患子宫内膜癌的风险增加约 4 倍。
在这项研究中，接受他莫昔芬治疗的绝经前女性子宫内膜癌的发病率为每1000人年2.01例，与之前多种族研究中观察到的接受他莫昔芬治疗的绝经后女性乳腺癌发病率（1.83/1000人年）相当。美国的多中心队列研究显示，其发病率甚至高于韩国另一项基于人群的队列研究观察到的各年龄组发病率（每1000人年0.26-1.38例）。 早期乳腺癌试验者合作小组 10 年前进行的一项荟萃分析包括 20 项试验（21 457 名参与者），报告显示，使用他莫昔芬 5 年仅与 55 岁以上女性子宫内膜癌发病率增加相关。 大约在同一时间进行的另一项系统评价也发现， 只有 50 岁以上接受他莫昔芬治疗的女性（而非年轻患者）比未使用他莫昔芬的女性患子宫内膜癌的风险更高。 与之前的西方研究不同，最近对东亚人群进行的研究显示出截然不同的结果。一项为期 14 年的基于人群的队列研究纳入了台湾 39 216 名患有非转移性乳腺癌的女性。研究发现，接受他莫昔芬治疗的老年（年龄≥50岁）和年轻（40-49岁）患者比未接受治疗的患者患子宫内膜癌的风险更高（HR，3.74；95% CI，1.65-8.48）使用他莫昔芬。最近的一项回顾性队列研究17使用韩国健康保险审查和评估服务索赔数据，纳入了 2010 年至 2015 年间新诊断出乳腺癌的 60 545 名女性。该研究发现，使用他莫昔芬与乳腺癌风险增加相关。 40 至 49 岁女性中子宫内膜癌的发病率（HR，2.12；95% CI，1.07-4.21）。然而，这些研究无法评估女性的更年期状况，也没有控制分析中的一些混杂因素，例如体重指数，尽管在他莫昔芬和对照组之间观察到基线特征存在差异。
他莫昔芬还与子宫内膜增生和息肉形成有关。 尽管这些良性疾病不会危及生命，但它们可能是他莫昔芬使用者最常见的子宫内膜病变。这些病症会导致额外的医疗费用或侵入性手术。 本研究表明，绝经前他莫昔芬使用者患良性疾病的风险比之前临床研究报告的风险更大。此外，我们重申绝经前他莫昔芬使用者患子宫内膜癌以外的子宫癌（例如肉瘤）的风险增加。 他莫昔芬对子宫的促肿瘤作用可能是这些发现的机制；然而，也有可能接受他莫昔芬治疗的女性比未接受他莫昔芬治疗的女性更频繁地去妇科诊所，从而导致无症状病变的检出率更高。
美国妇产科学院委员会建议，接受他莫昔芬治疗的绝经前妇女患子宫癌的风险并未增加，并且不建议除常规妇科护理之外进行任何额外监测。这些建议基于之前的研究，这些研究报告子宫内膜癌与绝经前妇女使用他莫昔芬之间没有关联。然而，这些研究大多已经过时，且研究对象为少数绝经前女性。这些是在医院进行的研究，主要在西方人群中进行。我们的研究结果清楚地表明，无论绝经状况如何，临床医生都应考虑他莫昔芬使用者患子宫内膜癌和其他子宫恶性肿瘤的风险。 此外，东亚女性被诊断出乳腺癌的中位年龄比西方女性低约 10 岁。这使得临床医生意识到接受辅助激素治疗的年轻绝经前乳腺癌幸存者患各种子宫疾病的风险尤为重要。
本研究再次确认了与子宫内膜癌风险相关的几个预期因素， 包括体重指数、血脂异常史和多囊卵巢综合征 ；然 而，糖尿病和高血压尚未得到证实。GnRH激动剂治疗与子宫内膜增生的较高风险相关，尽管已经表明这种治疗和随后引起的雌激素低下症可降低子宫内膜疾病的风险。 这可能是他莫昔芬组中 GnRH 激动剂使用发生率较高的结果。然而，应考虑其对绝经前女性黄体酮水平的抑制作用，而黄体酮对子宫内膜具有保护作用。 有趣的是，曲妥珠单抗治疗史会增加患子宫内膜癌以外的子宫癌的风险，并且子宫内膜息肉的风险降低约 50%。这些发现应该在未来的研究中进行调查。
局限性
我们的研究有局限性。首先，考虑到无症状患者去妇科诊所就诊的可能性较小，NHIS 数据库中子宫疾病的发病率可能被低估。此外，韩国建议乳腺癌患者在他莫昔芬治疗期间每年进行一次妇科筛查，这将有助于比未接受他莫昔芬治疗的患者更容易诊断子宫疾病。然而，韩国医疗服务的高可及性可能会弥补这一限制。其次，数据中没有关于临床症状、组织学发现、肿瘤分期或肿瘤分级的信息。因此，我们无法根据不同类型的乳腺癌进行分析。需要进一步的研究来调查这些变量是否影响他莫昔芬与妇科疾病之间的关联。第三，没有关于患者的乳腺癌是雌激素受体阳性还是雌激素受体阴性的数据。尽管未接受他莫昔芬治疗的雌激素受体阳性乳腺癌女性是他莫昔芬组最合适的对照组，但考虑到使用基于索赔的数据库的固有局限性，这样的入组可能很困难。第四，没有与乳腺癌和子宫内膜癌相关的遗传变异数据，例如BRCA和MMR基因；需要进一步研究来确认遗传状况对他莫昔芬使用与子宫疾病风险之间关系的影响。第五，由于该研究的回顾性，我们不能排除加入他莫昔芬组的患者在接触他莫昔芬时患有未确诊的子宫疾病的可能性。在未来的前瞻性研究中，在开始他莫昔芬治疗之前立即进行诊断性宫腔镜检查可以克服这一限制。
结论
在这项纵向队列研究中，接受他莫昔芬作为辅助激素治疗的绝经前韩国乳腺癌女性比未接受他莫昔芬治疗的女性患子宫内膜增生、息肉、癌和其他子宫癌的风险显着更高。管理绝经前他莫昔芬使用者的临床医生应考虑这些子宫疾病的风险，并相应地为患者提供建议。
Risk of Endometrial Polyps, Hyperplasia, Carcinoma, and Uterine Cancer After Tamoxifen Treatment in Premenopausal Women With Breast Cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube