慢性自身免疫性疾病白癜风的药物研究情况
01
白癜风概述
白癜风（Vitiligo）是一种由皮肤黑素细胞功能破坏引起的色素脱失性疾病。是一种临床上常见的，慢性、系统性皮肤病，其特征为皮肤获得性色素完全或者部分缺失，在临床上常以一片或几片境界不清楚的白色的色素脱失斑片为首发症状，大多数患者无明显自觉症状。随着病情进展，形状和大小不一的皮损呈现扩散态势。白癜风的发病没有性别差异，任何年龄均可见，但是多数发病于20岁之前的青少年时期。白癜风的发病季节性明显，一般多发病于日光强烈的春夏季，且皮损好发于暴露部位和摩擦部位。白癜风的发生往往与黑素细胞（Melanocyte）的功能缺失有着密切的关系，故而除了皮肤之外，身体上其他有黑素细胞的部位也可能发病，例如毛发、粘膜、视网膜细胞和内耳部位等。
图1 白癜风的病理表现为局部或泛发性皮肤色素脱落
根据白癜风患者皮损白斑的分布特点临床上可将其分为非节段型白癜风（Non-segmental vitiligo，NSV）、节段型白癜风（Segmental vitiligo，SV）以及未分类型白癜风（Unclassifiable vitiligo）几大类，非节段型白癜风大多对称分布于肢端，并逐渐泛发全身，其可具体分为寻常型、肢端型、散发型及泛发型等。节段型白癜风也可进一步分为单侧、双侧及复合的多节段型。而未分类型白癜风大多表现为孤立的、面积比较小的色素脱失，通常很难在1-2年内发展为非阶段型或者阶段型白癜风。此外，近年来还有部分国际临床学者提出了如毛囊白癜风，微小白癜风的分型。
表1 白癜风的分型
白癜风的治疗目前主要根据患者病情的分型和分期不同而采用外用药物（如糖皮质激素、免疫调节剂等）、系统用药（如糖皮质激素、抗氧化剂、抗氧化剂等）、光疗及手术治疗等，但是由于白癜风发病机制尚不清楚，国际上缺乏针对白癜风发病关键环节进行治疗的药物，故尽管目前白癜风临床治疗手段众多，最终疗效却尚难以让人满意，故而严重影响患者的身心健康，同时也给患者和社会带来巨大经济负担。白癜风会降低患者的自尊心，对患者的生活质量产生巨大的心理影响。根据美国皮肤病学会，白癜风患者罹患抑郁症概率高达22%-31%，远高于全球抑郁症3.1%的发病率水平。
图2 白癜风患者抑郁症发病率显著高于普通人
02
白癜风的发病机制
白癜风由机体内CD8+T细胞对黑素细胞的*伤杀**引起。白癜风发病原因尚不清楚，包括遗传因素、自身免疫因素、精神因素、环境因素以及其他因素的共同作用，其中自身免疫因素是近年来关注的重点，根据《Anatomically distinct fibroblast subsets determineskin autoimmune patterns》，推测白癜风发病过程中存在一种募集机制，在皮肤受损交界处协调招募CD8+T细胞，这类细胞可以持续攻击健康区域的黑色素细胞，造成脱色区域逐渐扩大。
随着对白癜风发病机制研宄的深入，越来越多的学者认为单一为主的学说并不能解释黑素细胞减少或消失的全部原因，提出白癜风多致因理论，即认为其发生是由多种因素的协同效应导致。受到周围环境影响，具有特定遗传基因易感性的患者体内在炎症因子作用下，免疫细胞针对黑素细胞自身抗原发生异常免疫反应，破坏黑素细胞，从而引起临床白斑的形成。
图3 白癜风由CD8+T细胞对黑色素细胞的*伤杀**引起
03
白癜风的治疗方式
白癜风治疗手段药物治疗方式及光疗等非药物治疗方式，现有治疗方案均存在一定缺点。
表2 白癜风的治疗方式
由于发病机制尚未明确，白癜风领域治疗药物稀缺，目前全球仅有芦可替尼乳膏一款产品于2022年获得FDA批准。全球白癜风临床在研管线中，辉瑞的利特昔替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼进度靠前，且均为JAK*制剂抑**。
表3 白癜风的药物研发格局
芦可替尼是由Incyte开发的一款first-in-class JAK1/JAK2*制剂抑**，2011年11月，芦可替尼片剂首次在美国获批上市，用于治疗骨髓纤维化。随后陆续扩展植物抗宿主病(GVHD)、真性红细胞增多症、特应性皮炎(AD) 等适应症。2022年7月芦可替尼乳膏用于治疗白癜风的适应症上市，成为FDA批准的首个白癜风疗法。
表4 芦可替尼适应症获批情况
作用机制：近年研究发现白癜风患者皮损边缘有CD8+T细胞浸润现象，CD8+T细胞介导的自身免疫也成为白癜风发病机制研究的重点。而干扰素γ（IFN-γ）诱导的趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL16-CXCR6对白癜风CD8+T细胞皮肤迁移发挥关键调控作用，干预IFN-γ诱导的趋化因子CXCL10、CXCL16可阻断白癜风CD8+T细胞向皮肤迁移。芦可替尼正是通过靶向抑制IFN-γ信号活化依赖的JAK信号通路的药物进而实现对白癜风的治疗。
图4 芦可替尼乳膏治疗白癜风的作用机制
芦可替尼乳膏是唯一一款FDA获批用于治疗白癜风进行皮损复色的药物，上市后实现快速放量。芦可替尼乳膏（商品名Opzelura）特异性皮炎适应症于2021年9月获批，白癜风适应症于2022年7月获批，是目前唯一一款FDA获批用于治疗白癜风进行皮损复色的药物，可用于12岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗；2023年4月，芦可替尼白癜风适应症被欧盟批准并实现上市销售。根据WebMDRx提供的价格信息，Opzelura乳膏（1.5%，60g规格）单支价格约2000美元，单一患者使用量视白癜风患处面积及使用时长而定。销售额看，2021年芦可替尼乳膏营收仅470万美元，2022年迅速放量，实现1.29亿美元销售额。
康哲药业取得芦可替尼乳膏中国独家商业化许可，海南地区实现上市销售。康哲药业2022年12月公告与Incyte达成合作，获得了芦可替尼乳膏产品在中国各地区及东南亚十一国的研发、注册及商业化产品的独家许可权利，以及在上述区域内生产产品的非独家许可权利，许可协议期限为协议生效日起至产品首次商业化销售之日满十年。
2023年8月，康哲药业在芦可替尼乳膏海南先行先试启动会上宣布，经海南省卫健委和海南省药监局批准，芦可替尼乳膏正式落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。
芦可替尼乳膏因安全性风险被FDA黑框警告：芦可替尼乳膏说明书被FDA添加黑框警告，黑框警告包括有关使用JAK*制剂抑**的患者发生严重感染、主要不良心血管事件、凝血（血栓形成）、癌症和全因死亡率的风险的信息。
图5 芦可替尼乳膏说明书黑框警告
04
白癜风潜力品种—利特昔替尼
利特昔替尼是辉瑞研发的新型口服JAK3*制剂抑**，拟开发适应症包括斑秃、白癜风、脱发、乳糜泻、溃疡性结肠炎、克罗恩病。
目前白癜风适应症在美国已进入III期临床，是除芦可替尼乳膏外全球进展最快的白癜风在研新药，在中国也正在开展I期临床。
根据辉瑞公布的利特昔替尼白癜风IIb临床试验数据（NCT03715829），结果显示，在第24周，利特昔替尼200/50mg剂量组（200mg/天给药4周+50mg/天给药20周）患者面部白癜风面积评分指数（F-VASI）相较基线改善21.2%，为表现最佳的剂量组且显著优于安慰剂组，其中面部白癜风面积评分指数较基线改善≥75%（F-VASI75）的患者比例均为12.1%。在后续追加200/50mg（200mg/天给药4周+50mg/天给药20周）给药24周后，利特昔替尼200/50mg剂量组F-VASI相较基线改善63.4%。
安全性方面，利特昔替尼整体安全性良好，无严重副作用。
图6 利特昔替尼不同剂量组F-VASI相较基线变化（A）组、达到F-VASI75的患者比例（B）和剂量追加阶段F-VASI变化（C）
艾玛昔替尼（代码SHR0302）是恒瑞医药自主研发的首个国产JAK1*制剂抑**1类新药，拟开发适应症包括特异性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃、强直性脊柱炎、白癜风等。2020年12月，恒瑞在国内启动了艾玛昔替尼碱软膏用于治疗白癜风的II/III期临床，计划招募300例患者，目前正在进行入组，为国内进度最快的白癜风在研新药。
2018年1月，恒瑞医药与Arcutis达成协议，Arcutis获得艾玛昔替尼在中国以外地区的开发和商业化权益。2021年3月，Arcutis启动了ARQ-252软膏（即SHR0302）用于白癜风的IIa期试验。但2021年7月Arcutis宣布ARQ-252软膏用于慢性手部湿疹的II期临床试验失败后，决定提前终止ARQ-252软膏关于白癜风治疗的临床试验。根据Arcutis公告，ARQ-252由于配方问题导致生物利用度不足，药物无法充分被皮肤吸收影响了药效，Arcutis决定重新研发配方以推进ARQ-252有关白癜风治疗的临床试验。
05
塞克乳香酸（CKBA）靶点新颖，作用机制明确，有望成为新一代白癜风治疗药物
赛克乳香酸（CKBA）为江苏博创园王宏林教授团队基于乳香中天然产物乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）的结构改造，设计并筛选出具有靶点新颖、作用机制明确、有效性好、安全性高的first in class药物分子，核心化合物专利保护期至2033年。
CKBA通过靶向ACC1和MFE2调控细胞脂代谢，抑制CD8+T细胞产生效应分子与发挥效应功能。该作用机制解释了CKBA外用治疗银屑病的显著疗效，同时也提示CKBA可治疗包括白癜风在内的其他CD8+T细胞介导的自身免疫性皮肤病。目前CKBA正在开展银屑病适应症IIa期临床研究，并且已初步完成白癜风适应症的临床前研究工作，在完善白癜风适应症的相关临床试验方案后，有望于2023年内提交白癫风适应症的II期IND申请并进入临床。
2023年2月14日，泰恩康以2亿元收购博创园50%股权，交易完成后，博创园将成为泰恩康控股子公司，白癜风新药CKBA的引进将丰富恩泰康公司的产品结构并扩大产品覆盖领域。
图7 CKBA化学结构
考虑到国内白癜风患者基数较大，治疗意愿较强，根据我们的测算，在乐观/中性/保守的预测下，中国白癜风创新药物远期市场空间分别有望达到171.7/147.9/125.7亿元，市场空间广阔。
表5 中国白癜风药物市场空间测算
1）白癜风为慢性疾病，用药周期长、复购率高。比如，已上市的芦可替尼乳膏给药周期为24周，在研的利特昔替尼在II临床试验中尝试增加至48周给药的方式。此外白癜风存在复发风险，需要进行持续的巩固治疗，因此白癜风用药使用时间久。
2）白癜风具有易诊断且不致命的特点，治疗方式的选择很大程度上取决于患者。白癜风发生于人体皮肤表面，表现为皮肤白斑，患者易于自行辨别并选择治疗方式。白癜风本身不致命，多数患者无自觉症状，主要影响患者心理和精神状态，因此是否治疗、如何治疗很大程度上取决于患者自身的选择。
3）白癜风新药剂型以外用居多，患者可自行给药，用药场景有望向院外拓展。目前国内白癜风在研新药开发方向以外用乳膏、凝胶或口服剂型为主，特别是外用乳膏，给药方式极为简单、便捷。
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