Intravenous Vitamin C in Adults with Sepsis in the Intensive Care Unit

翻译：小七叩诊锤 审校: 小七叩诊锤

背景

研究评估了在重症监护病房 (ICU) 接受升压药治疗的脓毒症成人患者静脉注射维生素 C 的使用情况，结果显示，在死亡和器官功能障碍风险方面，结果好坏参半。

方法

在这项随机、安慰剂对照试验中，我们将入住 ICU 时间不超过 24 小时、已证实或疑似感染作为主要诊断、正在接受血管升压药的成年人分配至接受维生素 C 输注（剂量为每公斤体重 50 毫克）或匹配的安慰剂，每 6 小时给药一次，持续长达 96 小时。主要结局是第 28 天死亡或持续性器官功能障碍（定义为使用血管加压药、有创机械通气或新的肾脏替代疗法）。

结果

共有 872 名患者接受了随机分组（维生素 C 组 435 名，对照组 437 名）。主要结局发生在维生素 C 组 429 名患者中的 191 名患者 (44.5%) 和对照组 434 名患者中的 167 名患者 (38.5%)（风险比，1.21；95% 置信区间 [CI]，1.04 至 1.40； P=0.01）。28 天时，维生素 C 组 429 名患者中有 152 名患者死亡（35.4%），安慰剂组 434 名患者中有 137 名患者死亡（31.6%）（风险比为 1.17；95% CI，0.98 至 1.40）。 429 名患者中的 39 名 (9.1%) 和 434 名患者中的 30 名 (6.9%) 分别有持续性器官功能障碍（风险比，1.30；95% CI，0.83 至 2.05）。两组在器官功能障碍评分、生物标志物、6 个月生存率、健康相关生活质量、3 期急性肾损伤和低血糖发作方面的结果相似。

结论

在 ICU 接受升压药治疗的脓毒症成人中，接受静脉注射维生素 C 的患者在 28 天时死亡或持续性器官功能障碍的风险高于接受安慰剂的患者。

正文：

脓毒症被定义为因宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍。这种疾病导致或促成了三分之一到二分之一的医院死亡，并且每年导致全世界多达 1100 万人死亡。

在脓毒症中，维生素 C 疗法的抗氧化作用可以减轻氧化应激引起的组织损伤。人类无法合成维生素 C，而且许多危重患者的维生素 C 水平较低，这增加了补充维生素 C 带来益处的可能性。一项单中心研究激起了人们对使用静脉注射维生素 C（与氢化可的松和硫胺素联合给药）的兴趣，但随后得研究评估这种联合治疗的随机对照试验并未显示出益处。相比之下，在一项随机对照试验中，接受较高剂量维生素 C（每 6 小时每公斤体重 50 毫克）的败血症和急性肺损伤患者的 28 天死亡风险低于接受维生素 C 治疗的患者。最近的荟萃分析表明，支持脓毒症患者使用维生素 C 治疗的总体证据的确定性较低。

在第 3 期、多中心、随机、对照维生素 C 减轻器官功能障碍 (LOVIT) 试验中，我们测试了这样的假设：高剂量维生素 C 可以降低正在重症监护病房 (ICU) 接受血管加压治疗的败血症成人患者 28 天死亡或持续性器官功能障碍的风险。

方法

符合条件的患者是在 ICU 入住时间不超过 24 小时、已证实或疑似感染为主要诊断且正在接受血管升压药的成年人（≥18 岁）。排除标准包括维生素 C 治疗的禁忌症、接受开放标签维生素 C 或预期死亡或在 48 小时内停止维持生命的治疗。

随机化和治疗

我们以 1:1 的比例随机分配患者接受维生素 C 或安慰剂，并通过基于网络的集中系统使用可变的、未公开大小的排列块根据地点进行分层。患者、临床医生、试验人员和统计学家不知道试验组的分配。

干预组的患者接受静脉注射维生素 C，推注剂量为每公斤 50 毫克，混合在 50 毫升 5% 葡萄糖水溶液或生理盐水中。只要患者留在 ICU，每 6 小时给药 30 至 60 分钟，持续 96 小时（即每天每公斤 200 毫克，最多 16 剂）。在对照组中，患者接受匹配的安慰剂输注（5%葡萄糖水溶液或生理盐水）。在每个地点，不参与患者临床护理的药剂师以非盲方式准备各自的输液。

所有其他方面的护理，包括糖皮质激素（包括具有盐皮质激素作用的药物）和硫胺素的给药，均由治疗团队酌情进行。当地研究人员收集了住院患者结果的数据，中央管理团队在随机分组后 6 个月对患者或其代表进行了电话采访。如果患者在第 28 天之前出院，则主要结局的确定在 6 个月的随访访谈时完成。

试验结果

主要结局是试验第 28 天死亡或持续性器官功能障碍（定义为接受血管升压药、有创机械通气或新的肾脏替代疗法）的综合结果。次要结局是 ICU 中无器官功能障碍的天数到第 28 天；28 天和 6 个月时的死亡率；6个月时的生活质量；第 2、3、4、7、10、14 和 28 天出现器官衰竭；第 3 天和第 7 天的整体组织缺氧（乳酸）、炎症（白介素-1β 和肿瘤坏死因子 α）和内皮损伤（血栓调节蛋白和血管生成素-2）的生物标志物。使用欧洲质量标准评估生活质量生活 – 5 维度 5 级 (EQ-5D-5L) 调查问卷，它评估行动能力、个人护理、日常活动、疼痛或不适、焦虑或抑郁，并将这些维度分为五个级别，从没有问题到极端问题。器官衰竭通过序贯器官衰竭评估 (SOFA) 的评分来衡量，根据血压和升压药需求、氧合、血小板计数、血清肌酐和胆红素水平以及格拉斯哥昏迷量表的分数。我们通过急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评估了患者的疾病严重程度，评分范围为0至71，评分越高表明死亡风险增加。

根据报道的与维生素 C 治疗相关的潜在不良反应，我们记录了 3 期急性肾损伤、急性溶血、和低血糖的发生率作为安全结果。所有研究者认为至少可能与试验程序相关的意外严重不良事件（即既没有预先指定也没有纳入结果的不良事件）均在 24 小时内报告给试验协调中心，随后进行调查并报告给试验协调中心。数据和安全监测委员会以及负责加拿大卫生政策的政府部门加拿大卫生部。

统计分析

根据涉及类似人群的临床试验结果，我们预计对照组 28 天死亡或持续性器官功能障碍的风险约为 50%。因此，每组入组 385 名患者将为试验提供 80% 的功效，以检测该结果风险的组间绝对差异 10 个百分点，双边 I 型错误率 (alpha) 为 0.05。考虑到撤回同意和失访的情况，我们计划每组招募 400 名患者。2020 年 4 月 23 日，指导委员会通知数据和安全监测委员会和加拿大卫生部，符合资格标准的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染患者将被邀请参加试验。

根据指定的试验组，在意向治疗人群中进行了初步分析，以评估维生素 C 相对于安慰剂的优越性。我们在具有二项分布和对数链接函数的广义线性混合模型中估计了主要结果的风险比和 95% 置信区间，试验地点被视为随机效应。在主要结果的二次分析中，我们使用广义估计方程调整了预先指定的基线特征（年龄、性别、APACHE II 评分、基线接受糖皮质激素以及从 ICU 入院到随机分组的时间）。

在其他预先指定的次要分析中，我们通过应用分析主要结果时使用的相同变量，比较了未调整和调整模型中 28 天的死亡率。我们使用 Cox 模型比较了 6 个月的生存率，并使用累积分布函数比较了 ICU 中截至第 28 天无器官功能障碍的天数，28 天时的死亡编码为负 1。此外，我们根据约束纵向数据分析，使用线性混合模型比较了前 7 天内的 SOFA 评分，该模型包括时间、群体互动和生物标志物。对于第 7 天后的 SOFA 评分，我们评估了第 7 天之前死亡或已出院的患者的平均值和估算评分的组间差异。对于安全性结果，我们报告了每个预先指定的安全性结果的数量（在案件判决后）溶血）和每个试验组中意想不到的严重不良事件。我们将治疗效果估计报告为风险比或平均值或中位数的差异（视情况而定），不进行多重比较调整。

分析排除了一名在撤回同意随访后丢失结果数据的患者。我们对死亡作为主要结局和次要结局的组成部分进行了最佳情况-最坏情况未经调整的敏感性分析。

数据和安全监测委员会审查了两项计划中的中期分析的结果（在 248 名和 525 名患者完成主要结果的随访后），并建议继续试验。有关所有统计分析的详细信息在方案12,13和补充附录中提供。截至本报告发布时，所有试验研究者仍不了解中期分析的结果。

我们根据年龄（<65 岁或≥65 岁）、性别、虚弱程度（根据临床虚弱量表的1 至 4 或≥5 分）、疾病严重程度（基于基线 APACHE II 评分的预测死亡风险的四分位数）、存在感染性休克（定义为使用血管升压药输注以维持平均动脉压 ≥65 mm Hg 且存在乳酸水平 ≥ 2 毫摩尔每升1与单独使用升压药输注相比），以及基线维生素 C 水平的四分位数（通过液相色谱-串联质谱法测量）。我们假设维生素 C 对老年患者、基线时体质较虚弱且疾病严重程度较高的患者、符合感染性休克严格标准的患者以及基线维生素 C 水平较低的患者更有益。在修改方案以允许 SARS-CoV-2 患者入组后，我们添加了一项亚组分析，比较维生素 C 对患有和不患有 SARS-CoV-2 的患者的影响，该分析基于治疗效果没有差异的假设。此外，我们还评估了明显的亚组效应的可信度。

结果

从2018年11月14日到2021年7月19日，我们入组了872名患者；在这些患者中，8 名接受了错误的随机分组，1 名撤回了同意，这使得主要分析人群中有 863 名患者（维生素 C 组 429 名，安慰剂组 434 名）（图 1）。

图1

基线时患者的特征。

两组患者的基线特征相似（表1 ）。总体而言，96.7% 的患者接受了至少 90% 预定剂量的维生素 C 或安慰剂（表 S2）。患者在 ICU 的中位停留时间为 6 天（四分位距 [IQR]，3 至 12），在医院的中位停留时间为 16 天（IQR，8 至 32）。两组在 ICU 住院期间联合干预和维持生命治疗的使用和持续时间相似（表 S3 和 S4）。在 ICU 的前 7 天，各组的尿量和体液平衡相似（表 S5）。

表1

表2

主要和次要结果。

第 28 天时，维生素 C 组 429 名患者中有 191 名患者 (44.5%) 死亡或出现持续性器官功能障碍，而安慰剂组 434 名患者中有 167 名患者 (38.5%) 死亡或出现持续性器官功能障碍（风险比为 1.21；95% 置信区间） [CI]，1.04至1.40；P=0.01）（表2）。在调整预先指定的基线特征后进行的分析中，主要比较的风险比为 1.15（95% CI，0.90 至 1.47）（表 S6）。在最佳情况-最坏情况敏感性分析中，考虑了主要结局状态未知的单个患者，结果与主要分析中的结果相似。

图2

6 个月时的 Kaplan-Meier 生存分析。

28 天时，维生素 C 组有 152 名患者（35.4%）死亡，安慰剂组有 137 名患者（31.6%）死亡（风险比，1.17；95% CI，0.98 至 1.40）。第28天时，维生素C组无器官功能障碍的中位天数为17天，安慰剂组为19.5天（中位差，-2.43天；95% CI，-7.23至2.37）（表2和图S1）。我们观察到各组之间在 SOFA 评分（图 S2）、生物标志物（表 S7）、6 个月生存率（图 2）或健康相关生活质量（表 2）方面没有实质性差异。

安全结果和亚组分析

在这项国际性、随机、安慰剂对照临床试验中，涉及在 ICU 接受血管升压药输注的脓毒症成人患者，复合主要结局（试验第 28 天死亡或持续性器官功能障碍）在接受静脉注射维生素 C 的患者中更常见比那些接受安慰剂的人。这是一个意想不到的发现，二次分析——包括对组织缺氧、炎症和内皮损伤的五种生物标志物进行评估，直到第 7 天测量——并没有确定假定的伤害机制。

图3

我们的研究结果与最近维生素 C 单一疗法的荟萃分析不同，8,11其中包括两项较小的随机试验，评估与我们试验中使用的相同维生素 C 方案。10,28其中第一项是剂量探索试验28，涉及 24 名严重脓毒症患者，他们被随机分配接受维生素 C 治疗，剂量为每公斤 12.5 毫克或 50 毫克，或每 6 小时服用安慰剂，持续 4 天。28高剂量维生素 C 治疗方案与 96 小时内 SOFA 评分降低相关。在第二项试验中（维生素 C 输注治疗脓毒症引起的急性肺损伤 [CITRIS-ALI]），10167 名脓毒症和急性呼吸窘迫综合征患者被随机分配接受维生素 C（50 毫克/公斤）或安慰剂，每 6 小时一次，持续 4 天。在不考虑死亡竞争风险的情况下，两组 96 小时内的 SOFA 评分相似，但维生素 C 组的 28 天死亡率显着较低。与我们的试验一样，在 CITRIS-ALI 试验中，患者在确认资格后 24 小时内接受了随机分组。然而，在我们的试验中，患者不需要患有严重的呼吸衰竭，并且可能比 CITRIS-ALI 试验中的患者更早地招募脓毒症和氧化应激峰值。在我们的试验中，维生素 C 在随机分组后 4 小时内服用，而 CITRIS-ALI 试验中则为 6 小时。

对于死亡率方面的不同发现，一种合理的解释是，较小试验的大效应估计可能是偶然发生的。29基线特征的差异，例如呼吸衰竭的存在或接受血管升压药，也可以解释这种差异。正在进行的针对 SARS-CoV-2 感染患者的维生素 C 试验可能会解决此类知识差距。

我们试验的主要结果是死亡或持续性器官功能障碍的复合结果，包括死亡以解决竞争风险问题。14维生素 C 对综合结果的所有要素以及 6 个月死亡率具有一致的影响。除了提高统计效率之外，这些因素还减轻了使用综合结果的缺点。30,31我们分析的其他优势包括采用盲法来限制确定偏倚、入住 ICU 后约 12 小时的中位入组时间、高方案依从性、确定出院患者主要结局中的肾脏替代治疗部分。第 28 天之前入院，并评估生物标志物和基线维生素 C 水平。

然而，该试验也有一些局限性。接受随机分组的 9 名患者没有为主要分析提供数据；在这些患者中，有 8 名未接受维生素 C 或安慰剂治疗，但在随机分组后符合预先指定的排除标准。32只有一名撤回同意的患者无法纳入意向治疗分析。鉴于每组中记录的事件数量较多，这些排除的影响可能很小。未收集有关特定病原体和抗菌治疗适当性的信息；然而，在盲法试验中，随机化后护理的系统性差异不太可能出现。尚未收集确定基线时是否存在急性呼吸窘迫综合征的信息，因此尚不清楚该亚组对维生素 C 是否有不同的反应。尽管这些患者代表了许多高收入 ICU 中正在接受治疗的脓毒症患者国家的试验人群与许多低收入和中等收入国家的患者存在很大差异。

在 ICU 接受升压药治疗的脓毒症成人中，与安慰剂相比，静脉注射维生素 C 导致 28 天死亡或持续性器官功能障碍的风险更高。