蛋白尿是以肾小球滤过屏障结构及功能异常为主要病理基础，肾脏对血液正常超滤作用受损以及肾小管重吸收功能受损的结果。它不仅是肾脏病的常见临床表现之一，同时也是肾脏病进行性发展的关键因素。深入探寻其发生发展机制对临床早期防治具有重要意义。越来越多的研究发现，肾小球脏层细胞，即足细胞裂孔隔膜是维持肾小球滤过膜的主要因素，多种足细胞相关蛋白与蛋白尿的产生密切相关。本文就肾性蛋白尿中足细胞损伤的可能原因以及中药对肾性蛋白尿干预的研究做一综述。
1.足细胞损伤机制
1.1 血流动力学因素
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不仅影响了肾小球血流动力学,同时对肾小球滤过屏障也有影响。实验性糖尿病肾病模型中阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 可以减轻足细胞足突增宽的程度,并使nephrin表达恢复正常。自发性蛋白尿MWF大鼠给予血管紧张素转换酶*制剂抑**(ACEI) 之后可以稳定裂孔相关蛋白ZO-1并阻止蛋白尿的发生。ACEI可以减轻被动Heymann 肾炎(PHN) 并阻止nephrin 基因表达下调,也可以阻止阿霉素肾病模型GBM硫酸肝素蛋白多糖的丢失。上述均表明ACEI提供的肾保护作用可能是通过足细胞完成的[1]。
1.2 代谢因素
Hoshi等[2]发现，在体外高浓度葡萄糖可使Zucker糖尿病肥胖（ZDF）2fa/fa大鼠的足细胞肥大、变性。有报道称，高糖能通过诱导db/db小鼠TGFβⅡ型受体表达上调加速足细胞的分泌过程从而影响糖尿病肾病(DN)中GBM的正常结构[3]。Nakamura 等[4]观察了他汀类新药cerivastatin 在慢性肾小球肾炎治疗中的作用,结果发现药物治疗除能改善高脂血症减低蛋白尿之外,并能明显减低尿液中足细胞的数量。
1.3 细胞因子
越来越多的证据表明,局部产生的TGF-β在肾小球疾病的发病机制中起了重要的作用。高糖、低密度脂蛋白、凝血酶均可以刺激足细胞分泌TGF-β。Schiffer 等[5]则在体内证实随着转基因小鼠单个肾小球足细胞数量的减少,凋亡的速率增加,同时TGF-β细胞内信号通路传递介质Smad 7 表达增加。成纤维细胞生长因子2 (FGF2) 同样在调控足细胞功能中起重要作用。有研究表明FGF2信号通路在调节足细胞分化过程中起重要作用[6]。体内研究证实接受长期FGF2治疗的大鼠逐渐出现白蛋白尿、严重的足细胞损伤、FSGS 以及慢性肾功能不全。
1.4 活性氧基团(ROS)
PAN 模型、Heyman 肾炎模型等均可检测到ROS的表达上调,预防性给予抗氧化剂可以阻止足突融合和蛋白尿的发生。PAN 模型中,给予卵磷脂结合的超氧化物歧化酶(SOD) 可以减少蛋白尿的程度及增加足细胞的密度,该酶和人重组SOD 相比有更高的细胞膜亲和力,亦可以缓解由于PA所导致的α3 整合素异常表达[7]。
1.5 补体激活
经典和旁路途径均可激活补体,产生致炎补体因子C3a 、C5a 及C5b-9复合物。原位杂交证实人膜性肾病组织中足细胞和其他肾小球细胞C5a 受体(非正常人足细胞表达受体)表达上调[8]。在被动Heymann 肾炎大鼠模型中，预先给予大鼠可溶性人CR1可以选择性结合C4b和C3b ,抑制C3、C5 转化酶的活性,减轻补体介导肾小球肾炎所致的蛋白尿[9]。
1.6 药物与中毒
环孢素A(CsA) 加入培养的足细胞24h 可诱导其凋亡,肝细胞生长因子(HGF) 预处理可阻断CsA 诱导的凋亡过程。CsA 并不影响Fas 和Fas 配体蛋白水平,却降低了Bcl-xL 蛋白水平,而后者可以被HGF逆转[10]。另外，重金属，有机溶剂[11]等也会造成肾脏固有细胞损害。
1.7 其他
人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）感染所致的足细胞结构和功能异常以及足细胞相关分子基因突变也是导致足细胞损害的原因。