国家药监局药品审评中心（CDE）日前发布公告，百济神州旗下PD-1单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）皮下注射剂型的2.1类新药申请正式申报临床，作为改良型新药申请，本次百济神州将PD-1药物延伸皮下注射新剂型引发了行业广泛关注。
PD-1/L1药物作为目前研究最多、临床发展最快的免疫治疗方法之一，已在多个癌种中展现出良好疗效。但目前已上市的PD-1/L1单抗存在给药不便等未被满足的临床需求。
有业内观点认为，皮下注射方式的出现，将大大提高PD-1/PD-L1产品的便捷性、安全性、可及性。事实上，在这一领域的探索，除了百济神州以外，还有如默沙东、辉瑞、罗氏等国际巨头，以及恒瑞、君实、歌礼等国产创新药企，进一步加速了PD-1/L1产品新市场的全球化竞争。
百济神州半年报
PD-1产品增长四成
8月3日，百济神州发布了公司2023年半年度财报。报告显示，期内公司营业总收入约为72.51亿元，较2022年同期的42.10亿元增长72.2%。产品收入为66.96亿元，较2022年上半年的36.76亿元，同期比增长了82.2%，而这一收入的主要增长贡献则得益于公司旗下的两款重磅产品，百悦泽®（泽布替尼胶囊）和百泽安®（替雷利珠单抗注射液）以及安进授权产品的销售增长。
根据公告显示，作为百济神州旗下的重磅产品之一，百泽安®在2023年上半年中国的销售额总计18.36亿元，相较于2022年同期12.51亿元的销售额，同比增长超过了四成。
值得关注的是，百泽安®目前已经在中国市场获批十一项适应症，其中有9项适应症已被纳入了国家医保目录中。
在此基础上，产品用于治疗一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的补充新增适应症上市许可申请也正在被国家药监局审评中；
公司还计划向国家药监局递交百泽安®用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的新适应症上市许可申请；
与此同时，美国FDA也在审评对百泽安®用于二线治疗食管鳞状细胞 癌（ESCC）的新药上市许可申请，且FDA已于今年第二季度完成此项申请获批前的生产基地现场核查……
2023年 4月，百济神州发布公告，披露了百泽安®的全球III期临床试验RATIONALE 305达到主要终点。公告中提到，无论PD-L1表达状态如何，相较于化疗，接受替雷利珠单抗联合 化疗治疗的晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的总生存期（OS）具有优效性。
据了解，RATIONALE 305（NCT03777657）是一项对比替雷利珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类药物化疗与安慰剂联合铂类和氟尿嘧啶类药物化疗作为晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌一线治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、全球 III 期临床试验。共有来自全球13个国家和地区的997例患者入组，并以 1:1 的比例随机分组接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的治疗。
此外，百济神州在7月24日发布了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）近日发布其推荐百泽安®获得上市许可的积极意见，建议批准百泽安®单药治疗用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌 （ESCC）成人患者的公告。
巨头加码剂型改良
全球市场“内卷”加剧
PD-1的内卷持续，最新的竞争方式已经不是单单的疗效比拼，而是在疗效的基础上进一步展开剂型创新的新一轮竞争。
一直以来，PD-1类产品的产品剂型均以静脉注射为主，然而在现实的治疗场景中，静脉使用免疫药物依然存在着临床风险。因此，皮下注射新剂型的探索，显然存在着巨大的需求，尤其是广阔的基层潜力市场。
在2021年11月，NMPA批准了恩沃利单抗用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定或错配修复基因缺陷型的成人晚期实体瘤患者治疗。这款由先声、思路迪和康宁杰瑞合作研发的恩沃利单抗正是一款皮下注射使用的PD-1药物。据了解，该次获批也标志着恩沃利单抗成为全球首个皮下注射的PD-1抗体药物。
更有观点指出，相较于传统静脉注射的PD-1产品而言，皮下注射方式的出现，将让门诊形式的肿瘤免疫治疗成为常规。在目前免疫为主导的肿瘤治疗大趋势下，药物使用的优化，很可能带来肿瘤治疗的一次变革。
截至目前，PD-1/L1药物新剂型改良的研发竞逐正在全面加速。
PF-06801591（Sasanlimab）就是由辉瑞开发的一款皮下注射PD-1单抗，早在2019年，国际杂志《JAMA Oncology》就发表过一篇关于辉瑞PF-06801591皮下注射实体瘤的可行性评估数据。
该研究为持续进行的I期、开放标签、多中心、剂量递增的研究，纳入了包括NSCLC、卵巢癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤等40例局部晚期或转移性实体瘤患者。按照试验的最终结果显示，产品的总体客观有效率为18.4%，疾病控制率达到了55%。
2022年12月，罗氏公布了旗下PD-L1单抗阿替利珠单抗（Tecentriq）皮下注射制剂的III期IMscin001研究的最新关键数据显示，在既往治疗过的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与静脉（IV）输注相比，皮下注射 Tecentriq 血液中的水平（药代动力学）相当，安全性和有效性相似；而从给药时间来看，与标准静脉输注所需 30-60 分钟相比，皮下给药可将每次注射的治疗时间缩短至仅需 7 分钟。皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。同时，罗氏还向全球监管机构提交了IMscin001的研究数据，并为阿替利珠单抗皮下制剂寻求批准静脉输注剂型的所有获批适应症。
今年或将登顶“全球药王”的帕博利珠单抗（俗称“K药”）显然也不会忽视潜在的市场机会。2023年3月，中国国家药品监督管理局药品审评中心官网公示，默沙东1类新药MK-3475A注射液获得临床试验默示许可，拟开发治疗肺癌。根据默沙东公开资料显示，MK-3475A是由PD-1产品帕博利珠单抗与透明质酸酶组成的皮下注射剂型，且已经在海外开展III期临床研究。
另一方面，国内本土医药创新企业的改良型产品研发竞速也不遑多让，除了已经获批的产品，恒瑞、君实等企业的皮下注射PD-1/L1也陆续进入了临床阶段。
2021年12月，根据 CDE 临床试验登记平台，恒瑞医药 SHR-1901 首次启动临床试验，是第2款进入临床阶段的国产皮下注射剂型PD-1单抗产品。有业内消息指出，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗是十分畅销的国产PD-1产品之一，恒瑞显然希望通过第2款PD-1单抗产品，采用更便于给药的皮下注射的差异化设计，进一步放大市场优势。
2022年3月，君实生物发布公告称，公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，JS001sc注射液用于晚期鼻咽癌治疗的临床试验申请获得批准。据悉，JS001sc注射液是君实生物在上市产品特瑞普利单抗注射液的基础上开发的皮下注射制剂。
在PD-1全球市场出现同质化竞争的今日，在关注产品疗效之余，更高效、更安全的产品制剂成为了提升产品临床价值的新途径。改良新药的申报将从趋势变为常态，对于改良制剂未来的打法也将是多种多样的。