如何定义慢性乙肝的治愈?读菲尔德·乔丹博士等观点文章有感

如何定义慢性乙肝的治愈?读菲尔德·乔丹博士等观点文章有感

现阶段慢乙肝的治愈包括部分治愈(partial cure)、功能性治愈(又称临床治愈)、完全治愈和水晶般治愈(sterilizing cure)。根据此文和其它文献,以我个人的有限理解、并掺杂着个人观点描述于下。

sterilizing cure 理论上几乎无可能,主要来自富有自理想主义的国外学者的学术团体和观点文章(如这篇加拿大多伦多大学Jordan J. Feld和美国密歇根大学Anna S. Lok并列第一并由法国的 Fabien Zoulim教授加持的文章)。如此,最理想和努力后可能可及的目标是“完全治愈”;其次为功能治愈(Functional cure,又称之为临床治愈),现阶段、现药物、在选择的特定优势应答人群可实现;最后是部分治愈(partial cure),其与完全治愈和临床治愈的最大不同就是不要求血清HBsAg消失。

临床治愈 其基本要素是,经过有限的疗程,患者的血清HBV DNA低于灵敏的检测下限,HBeAg(及HBcrAg)、HBsAg等病毒学指标消失,以致停药后不会发生病毒学的反弹;肝脏功能的复常,ALT等反映肝损伤的生化学指标复常;组织学上,患者肝组织包括炎症在内的损伤得到显著改善,但一些器质性的改变如因反复炎症形成的假小叶等未必会消失。实现临床治愈主要障碍是血清HBsAg的阴转。目前已知血清中的HBsAg主要有两个来源:细胞核内存在活跃转录的cccDNA的感染肝细胞,和广泛存在的携带了整合HBV DN*片A**段的感染肝细胞或者由其形成的扩增细胞集落,且后者是HBeAg阴性患者的血清HBsAg的主要来源。由Anna Lok和Zoulim 两位知名教授加持的该文文中首次明确地写了这样一句话:由于整合来源的HBsAg完全独立于病毒的复制,导致临床上应用最为广泛的NAs对整合来源的HBV DNA转录和HBsAg表达缺乏直接作用。

完全治愈 实现完全治愈的患者除了达到上述特征外,治愈患者体内包括cccDNA和肝组织中广泛存在的带有整合HBV DNA的肝细胞及其扩增集落全部被清除。患者肝细胞癌的发生风险降至与非感染人群无差异。但目前并无法界定某一患者是否“完全治愈”,即便是患者愿意接受肝穿,局限于检测灵敏度和取样代表性的不足,不论是cccDNA还是整合DNA的“未检出”,并不能代表患者肝组织一定没有病毒DNA的残留。

部分治愈 受现有治疗手段的限制,即便是临床治愈目前也难以实现。因此,欧美的学者退而求其次,率先提出了“部分治愈”(partial cure)的概念。其核心要义是:基于HBsAg阳性,在经NAs长期治疗后HBeAg阴转(可伴有血清学转换),或HBeAg阴性、HBV DNA消失继续接受较长时间的巩固治疗后符合亚太及EASL停药规则的慢性乙肝患者,在密切地临床及实验室监测下巩固治疗后即可停药观察,不出现停药后病毒反弹(反弹多定义为HBV DNA升高至>2000IU/mL)和临床复发者,即为部分治愈。也就是说判定这些正在接受NAs的慢乙肝患者是否实现了“部分治愈”需要停药-观察判断。由于“部分治愈”的临床判断需要停药观察,很有点医生和病人都在打赌的意味,其临床的可操作性受到了很大的挑战,并成为欧美肝病学会和专家长期关注的问题。由于一些客观的原因,及药物经济学因素的差异,“部分治愈”在我国成了 “学术正确” 的纸上谈兵。

部分治愈主要是核苷(酸)类药物(NUCs)治疗的患者,尽管病毒学指标血清HBsAg(诊断急、慢性HBV感染的关键实验室指标之一)仍然阳性,但患者若HBeAg消失、HBV DNA持续检测阴性、肝生化指标持续恢复在正常范围内,即可停药观察。初衷是为因停药后病毒反弹、临床复发率太高而不得不长期甚至终生服用NUCs的广大慢性乙肝患者找到一个能够停药的机会。就是靠着医生和病人这种不服输的精神,人们发现了NUCs经治的HBeAg阴性患者,若其HBV DNA已经持续阴转4年以上,且HBsAg已经低于1000 IU/mL(亚洲人低于100 IU/mL),可以在密切观察下尝试安全停药-观察。此举措可使约1/3的患者在停药后出现HBsAg阴转和临床治愈(自愈),而这一现象在继续NUC治疗的患者却极少发生。

写在最后

之所以写推送介绍此文,是因为他们写了下面这句话:if HBsAg loss is the only acceptable definition of successful therapy, this may require not only targeting of cccDNA but also integrated HBV DNA。清除不了有转录活性的整合HBV DNA,就不可能临床治愈慢乙肝。

遗憾的是,这个事实并非人人都明白。

来源: 片警实验室