吃恩沙替尼后的不良反应 (恩沙替尼有什么不良反应)

约3%～7%的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)中可检测到间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase， ALK)基因重排突变。

目前，ALK酪氨酸激酶*制剂抑**(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)已被广泛推荐用于该部分患者治疗。

截至2022年11月，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)已批准5种ALKTKIs用于临床，分别是克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、步加替尼和劳拉替尼。

此外，二代ALKTKIs恩沙替尼已于2020年11月获批在中国上市。

ALKTKIs的应用使患者的中位无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)延长至16.6～34.8个月，5年生存率提高至62.5%。

但是随着ALKTKIs的广泛应用，由此引发的治疗相关不良反应也不容忽视。

较常见的不良反应包括高血压、咳嗽、恶心、呕吐和腹泻等。

约30%的患者在接受ALKTKIs治疗后出现了不同程度门冬氨酸氨基转移酶(aspartatetransaminase，AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase，ALT)升高，甚至有2%～10%的患者出现≥3级AST和ALT升高事件。

提示患者发生严重肝损伤，严重影响患者的治疗和预后。

但目前基于大样本数据的分析尚缺乏，仅有2018年一项荟萃分析，且该研究缺乏对步加替尼、劳拉替尼和国产药物恩沙替尼相关肝毒性的分析。

由于ALKTKIs推陈出新，相关试验数据不断涌现，因此，本研究对最新数据进行荟萃分析，通过更新相关数据，为临床应用提供参考。

检索PubMed、WebofScience、Embase、Cochrane英文数据库和CNKI、万方、维普中文数据库，英文检索关键词包括non-smallcelllungcancer、crizotinib、brigatinib、lorlatinib、ceritinib、alectinib、ensartinib以及相关扩展词。

英文数据库的检索策略为(“non-smallcelllungcancer”)AND(“crizotinib”OR“brigatinib”OR“lorlatinib”OR“ceritinib”OR“alectinib”OR“ensartinib”)AND(“clinicaltrial”)。

中文检索词为肺癌、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、步加替尼、劳拉替尼、恩沙替尼。

中文数据库的检索策略为(“克唑替尼”或“色瑞替尼”或“阿来替尼”或“步加替尼”或“劳拉替尼”或“恩沙替尼”)和(“肺癌”或“非小细胞肺癌”)和(“临床研究”)。

检索时间限定为自数据库成立至2022-08。

对每篇文献进行审查，在重复临床试验的情况下，只纳入最完整、最新的文献数据。

纳入标准：(1)涉及NSCLC患者的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验；(2)研究包含关于肝毒性事件或发生率的可用数据。

排除标准：(1)药物剂量递增的临床试验；(2)会议摘要、简要报告、个案报告、评论或其他非论著类文献；(3)ALKTKIs用于新辅助治疗或与其他抗肿瘤治疗策略联合使用的文献。

如果检索到同一试验的多篇文献，或者文献之间存在病例混合，则只纳入最新以及信息最丰富的文献。

由2名研究人员独立进行数据提取，出现分歧通过协商一致解决。

每项研究均提取以下信息：第一作者姓名、发表年份、试验阶段、患者人数、治疗线数和相关不良事件[AST、ALT、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、总胆红素人数。

不良事件根据常见不良事件评价标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents5.0，CTCAE5.0)评价肝毒性分级，共分为1～5级，其中≥3级被称为高级别不良反应。

采用Jadad量表评估纳入研究的质量。

评分≥4分被认为文献质量较高，可纳入分析。

采用Stata17.0对数据进行统计学分析。

从选定的临床试验中提取接受ALKTKIs治疗的患者总数和发生肝毒性的患者人数，肝毒性患者的发生率和95%CI均为推导得出。

采用I2评估各研究的异质性，I2值≥50%表示存在明显异质性。

当存在统计学异质性时，通过随机效应模型获得发生率；否则，使用固定效应模型。

对不同ALKTKIs、治疗线数和人种进行亚组分析。

通过Meta回归分析检验亚组差异，检验水准α=0.05(双尾)。

采用Begg检验和Egger检验分析发表偏倚，当P<0.05时表明该研究存在发表偏倚。

根据检索策略，共检索出217篇与ALKTKIs相关的英文文献。

排除不符合标准的文献后，最终纳入33项临床试验，包括8项Ⅲ期和25项Ⅱ期试验。

从中文数据库中检索出的文献均为ALKTKIs疗效以及安全性的回顾性分析，均不符合纳入标准。

纳入文献的Jadad评分均≥4分。

本研究根据《系统综述和荟萃分析的首选报告项目》进行[44]，共纳入12篇来自亚洲的文献(4篇中国，6篇日本，1篇韩国，1篇来自亚洲多个国家)，3篇纳入欧美人群(1篇美国，1篇意大利，1篇欧洲)，剩余18篇为全球多中心临床研究。

共有4552例患者纳入分析。

大多数患者的体力状况评分为0～2分，仅有1篇文献的患者体力评分为2～4分。

每项试验的纳入标准均要求患者有足够的肝脏、肾脏和血液功能。

在4231例患者中有1124例发生任意级别AST升高，发生率为27.42%(95%CI:22.98%～31.86%)。

亚组分析和Meta回归分析结果显示，色瑞替尼的AST升高率为43.20%(95%CI:35.69%～50.87%，P=0.002)，恩沙替尼AST升高率为40.20%(95%CI:35.14%～45.36，P=0.041)，高于其他ALKTKIs。

阿来替尼和步加替尼AST发生率较低，分别为16.06%(95%CI:11.69%～20.94%)和16.71%(95%CI:10.81～23.54)，但差异无统计学意义。

亚洲人群发生任意级别AST升高的概率为35.49%(95%CI:26.69%～44.77%)，高于全球的22.43%(95%CI:17.38～27.91，P=0.010)和欧美人群的33.44%(95%CI:20.33%～50.02%，P=0.177)。

共203例患者出现3～4级AST升高事件，发生率为3.22%(95%CI:2.00%～4.66%)。

色瑞替尼的发生率为9.36%(95%CI:6.10%～13.14%，P=0.002)，显著高于其他ALKTKIs，而步加替尼和劳拉替尼的发生率仅为0.80%(95%CI:0～2.46%，P=0.002)和0.85%(95%CI:0.01%～2.50%，P=0.017)。

不同治疗线数、治疗人群之间差异无统计学意义，均P>0.05。

共报告1304例ALT升高事件，发生率为30.80%(95%CI:25.02%～36.88%)。

亚组分析和Meta回归分析显示，与色瑞替尼相关的ALT发生率为49.72%(95%CI:44.08%～55.35%，P=0.010)，高于其他药物。

此外，恩沙替尼的发生率也较高(48.04%，95%CI:42.85%～53.26%)，但尚未达到统计学差异，P=0.083。

阿来替尼(18.01%，95%CI:11.32%～25.80%，P=0.009)和步加替尼(15.32%，95%CI:10.55%～20.77%，P=0.009)的发生率低于平均发生率。

亚洲人群发生任意级别ALT升高的概率为37.80%(95%CI:28.60%～47.43%，P=0.048)，高于全球的26.10%(95%CI:19.01%～33.87%)和欧美人群的30.13%(95%CI:20.38%～40.27%)。

共368例患者发生3～4级ALT升高事件，发生率为5.99%(95%CI:3.70%～8.71%)。

其中，色瑞替尼的发生率为20.29%(95%CI:15.34%～25.70% P<0.001)，高于阿来替尼的2.34%(95%CI:1.36%～3.53%，P=0.002)，步加替尼的1.27%(95%CI:0～4.16%，P=0.001)和劳拉替尼的0.94%(95%CI:0.16%～2.13%，P=0.001)。

不同治疗线数、治疗人群之间无明显差异性。

6种药物均能发生不同程度ALP升高，所有级别ALP升高的发生率为16.54%(95%CI:12.35%～21.19%)，尽管色瑞替尼(23.50%，95%CI:15.57%～32.41%)和阿来替尼(29.14%，95%CI:11.41%～50.74%)的发生率较高，但未出现统计学差异。

高级别ALP发生率为0.77%(95%CI:0.06%～1.99%)，其中色瑞替尼的发生率(4.20%，95%CI:2.56%～6.14%)高于其他ALKTKIs。

在不同治疗线数、治疗人群之间无明显差异性。

除1篇与恩沙替尼相关的文献提到3/59例患者发生总胆红素升高以外，其他数据均来自于克唑替尼和阿来替尼队列。

所有级别总胆红素升高的发生率分别为12.15%(95%CI:5.37%～20.93%)和0.43%(95%CI:0.05%～1.05%)。

其中口服阿来替尼后发生所有级别总胆红素升高的发生率为18.37%(95%CI:9.83%～28.74%，P=0.022)，克唑替尼为0.85%(95%CI:0～2.52%)，阿来替尼的发生率高于克唑替尼。

在所有级别AST、ALT和ALP的Begg和Egger检测结果中没有发现明显的发表偏倚，P值分别为0.364和0.275，0.539和0.419，0.761和0.809。

同样，在高级别AST、ALT和ALP的Begg和Egger检测结果中也没有发现明显的发表偏倚，P值分别为0.122和0.049，0.258和0.121，0.806和0.685。

本研究对33项临床试验进行荟萃分析，计算出所有级别和高级别AST升高的发生率分别为27.42%和3.22%，所有级别和高级别ALT升高的发生率为30.80%和5.99%。

在6种ALKTKIs中，色瑞替尼诱发的AST和ALT升高事件最多，这与2018年Liu等的研究结果类似。

此外，胆红素和ALP也是评价肝功能的重要指标。

胆红素、ALP升高与药物代谢和肝损伤恢复时间延长有关。

除1篇关于恩沙替尼的文献报道了5例(5%)1～2级总胆红素升高事件以外，其余事件均来自于阿来替尼和克唑替尼治疗组。

所有药物均可发生不同程度和比例的ALP升高，其中阿来替尼和色瑞替尼的发生率最高，且色瑞替尼更易发生高级别ALP升高。

但相关机制仍不明朗，需要进行更多基础试验对相关理论机制进行探讨。

ALKTKIs诱导的肝*毒脏**性是临床用药中需要面对的主要问题之一。

研究发现，克唑替尼通过凋亡途径诱导肝细胞死亡进而诱导肝损伤，这个过程伴随着活性氧积累、DNA损伤和线粒体膜电位的降低[46]。

已有研究发现，STAT1、Nrf2信号通路在ALKTKIs诱导的肝毒性中起重要作用。

此外，临床上发现发生肝损伤的患者多表现为发热和嗜酸性粒细胞增多，嗜酸性粒细胞增多提示ALKTKIs诱导的肝损伤可能与免疫反应相关。

而色瑞替尼的高肝毒性可能与胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactors，IGF)受体密切相关，这是由于色瑞替尼可以抑制细胞表面的IGF-1、胰岛素受体以及IGF受体从而影响肝细胞的生长和发育。

有研究报道血清白细胞介素18(interleukin18，IL-18)的升高与色瑞替尼治疗相关的严重肝胆不良反应的进展呈正相关，因此，可以通过检测IL-18水平评估色瑞替尼对肝脏的损伤程度。

本研究发现，亚洲人群发生AST、ALT升高事件的概率高于全球平均水平，究其原因，可能与更多亚洲人患有基础肝病(如病毒性肝炎、脂肪肝等)有关。

此外，需要关注中医药与TKIs联合应用对肝脏的损伤。

目前已发现CYP7A1基因的遗传多态性可能与中国人群对药物性肝损伤的易感性有关。

虽然化疗可以导致肝损伤，但在化疗后应用ALKTKIs未观察到肝损伤的进一步加重。

但对于基线有中度肝功能损害的患者，建议减少ALKTKIs的起始剂量，并且不建议严重肝功能损害的患者使用。

大多数患者AST、ALT升高会在治疗的前2个月内出现，因此建议在治疗前2个月每2周进行1次肝功能检查。

这些升高的指标会在治疗中断后逐渐恢复到基线水平。

待指标恢复到治疗前水平后，ALKTKIs可以以较小的剂量恢复使用[49]。

ALKTKIs导致的致死性肝毒性事件极低，在纳入的33篇文献中仅有1例患者因缺血性肝炎死亡。

为寻求对ALK突变NSCLC患者更为有效的治疗，ALKTKIs联合其他药物的治疗方案正在探讨中，但毒副反应仍不可忽视：一项阿来替尼联合贝伐珠单抗的Ⅰ/Ⅱ期研究中分别有4/11(36%)和3/11(27%)的患者出现任何级别ALT和AST升高。

而Checkmate370研究分析纳武利尤单抗联合克唑替尼治疗的安全性，在入组的13例患者中，5例(38%)患者肿瘤病灶达到部分缓解，但由于5例(38%)患者发生严重肝*毒脏**性，该研究提前终止。

这提示联合疗法相较于单一ALKTKIs治疗可能发生更高概率的肝*毒脏**性，需要更为谨慎的应用联合治疗。

本研究存在一定的局限性。

首先，ALT、AST、ALP和胆红素的升高代表肝脏损伤，但这些指标没有很强的敏感性或特异性；其次，各研究中心对这些指标的正常值范围存在差别，对肝损伤的判断存在误差；再次，纳入患者的临床信息不够详细，比如性别、疾病程度、有无肝转移等，故未按以上因素进行亚组分析，可能存在混杂因素从而导致异质性。

综上所述，基于本研究结果，目前在中国上市的6种ALKTKIs均能导致不同程度肝毒性事件发生，且色瑞替尼的发生率最高，临床应用时需格外注意。

亚洲人群更易引起ALT、AST升高，但通常为1～2级。

临床医生应在ALKTKIs治疗过程中对患者进行密切的肝功能监测，提供适当的干预措施以减少肝损伤发生。