乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其发病率在全球范围内正在增加。在过去十年中，乳腺癌的治疗经历了化疗，放射和内分泌治疗以及针对人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性癌症的靶向治疗，如曲妥单抗（赫赛汀），发生着巨大的变化。
尽管如此，TNBC（三阴性乳腺癌）缺乏特异的治疗靶点，导致部分患者复发转移，促使我们不断寻找新的靶点。有研究揭示：FSIP1可作为一种潜在的乳腺癌治疗新靶点。
虽然FSIP1在TNBC中表达，但FSIP1在TNBC增殖迁移中的作用尚未被探究。此外，目前尚不清楚TNBC中哪些细胞蛋白与FSIP1结合，以及相互作用是如何影响自噬和对多西他赛等常用化疗药物的敏感性。
近日，有专家采用TNBC MDA-MB-231和MDAMB-468细胞，探讨FSIP1缺失对其增殖、转移和药物敏感性的影响。此外，他们还研究了FSIP1调控自噬和耐药性的潜在机制，文章发表在《PNAS》上。
结果表明：FSIP1沉默可以抑制TNBC细胞的增殖和迁移，抑制肿瘤的生长，但会通过促进自噬增强对多西他赛等化疗药物的耐药性。
FSIP1缺陷抑制小鼠TNBC细胞增殖和迁移，抑制肿瘤生长
一、FSIP1缺陷抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移
已有数据证明：FSIP1沉默可以抑制HER2+乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。为了进一步确定FSIP1的功能，实验小组将MDA-MB231和MDA-MB-468细胞转染FSIP1 (siFSIP1)与阴性对照，转染siFSIP1可使两种细胞中FSIP1的表达降低90%(图1a)。研究人员还利用CRISPR-Cas9技术生成了一个敲除FSIP1 (KO) 的MDA-MB-231细胞株(图1A)。
发现FSIP1的沉默降低了MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞转染48 h后的存活率(图1B)，并减少了24和48 h时迁移的细胞数量(图1C)。总的来说，这些数据表明FSIP1缺陷抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。
二、FSIP1的缺失降低了TNBC对化疗药物的敏感性
对于晚期TNBC患者，即使在手术切除局部肿瘤后，化疗仍广泛用于治疗。然而，化疗的疗效因对化疗试剂的初次耐药而不同。
为了探索FSIP1在调节药物敏感性的潜在作用，实验小组通过对FSIP1沉默，来观察MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞与化疗药物阿霉素(0.2μg /毫升)多西他赛(20μg /毫升)在24和48 h细胞生存能力的确定。
结果表明：FSIP1沉默显著降低细胞在48小时内的生存能力(图2A，左;与图1B比较)。FSIP1的缺失降低了TNBC对化疗药物的敏感性，对照组细胞对化疗药物敏感。
FSIP1缺乏可增强TNBC的自噬和耐药性
三、FSIP1缺失促进乳腺癌的自噬
研究人员测试了FSIP1缺失是否能促进TNBC细胞的自噬。通过透射电镜分析显示，FSIP1沉默的MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞中自噬体数量增加。这些数据表明FSIP1的缺失促进了自噬，而自噬与TNBC细胞对化疗的耐受增加有关。
这项研究报道了FSIP1正向调控乳腺癌(重点TNBC)细胞的增殖和侵袭，其沉默通过诱导自噬、增强蛋白激酶活化等方式促进耐药。
总结：
这项研究扩展了先前的发现，支持了FSIP1作为一个原癌分子来促进包括TNBC在内的乳腺癌的发展的观点。总的来说，本次发现可能有助于晚期TNBC的治疗设计。
参考文献：
FSIP1 regulates autophagy in breast cancer
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1809681115
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