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*本文首发于“纳米酶Nanozymes”公众号，2022年2月10日
*编辑：俞纪元
纳米酶因其独特生物催化活性，在组织修复、肿瘤治疗、生物检测等领域得到了广泛研究。其中，氧化铈纳米酶（CeNZs）表面富含氧空穴，同时存在Ce3+和Ce4+，具有多种酶活性，可有效催化清除活性氧（ROS），调节体内微环境，是一种具有广阔应用前景的纳米酶。浙江大学李方园课题组设计合成了一系列基于CeNZs的纳米药物，进一步在肝损伤、过敏等疾病治疗的研究中取得了一定进展，相关成果分别于近期发表在Nano Today、Advanced Material、Advanced Science和ACS Nano期刊上。
氧化铈纳米酶用于药物性肝损伤的诊疗
药物诱导的肝损伤（DILI）病灶部位局部微环境ROS含量的异常升高，导致氧化应激水平的增高，是引起组织损伤的重要原因之一。李方园副教授利用CeNZs实现了对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤的高效治疗，并深入探究了其治疗机制。一方面，CeNZs可直接清除肝损伤部位的ROS，缓解氧化应激，起到直接“解毒”的作用；另一方面，由于CeNZs具有类过氧化氢酶（CAT）活性和类超氧化物歧化酶（SOD）活性，在清除ROS的同时可产生大量氧气，显著缓解组织缺氧，从而特异性减少促炎型巨噬细胞的比例以减轻炎症，进一步缓解肝损伤。与临床治疗肝损伤的首选药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）相比，具有双重调节作用的CeNZs在APAP中毒后三小时仍有显著治疗效果并有效提高小鼠生存率，为晚期DILI治疗提供了新策略。
在此工作基础上，李方园课题组、高建青课题组与凌代舜课题组合作进一步利用ROS响应两亲性聚合物DSeP将CeNZs和光热分子酞菁锌（ZnPc）共组装，设计了一种ROS响应的CeNZs增强光声造影剂（RSPN），用于DILI的早期诊断和治疗。RSPN 中的CeNZs一方面能够催化分解肝损部位的ROS产生氧气微泡，通过气泡空化效应可以放大光声成像信号。与不含纳米酶的造影剂相比，RSPN具有更高的光声成像性能和光声转换效率。急性肝损伤动物模型上的结果显示，与传统基于谷丙转氨酶（ALT）的临床检测手段相比，RSPN可实现对急性肝损伤的早期检测。另一方面，CeNZs可以调控肝损部位的氧化应激和乏氧微环境，减少肝脏组织坏死，促进肝损部位的修复。上述结果表明，RSPN不仅可以实现急性肝损伤的早期诊断，而且具有较好的纳米催化治疗作用，为ROS相关疾病的早期诊断和治疗提供了一种新思路。
图1. 基于氧化铈纳米酶的光声造影剂的设计构建及其在急性肝损伤早期诊断和治疗中的应用
氧化铈纳米酶用于过敏性疾病的长效预防
全球超过25%的人患有多种过敏性疾病，包括哮喘、鼻炎、食物过敏等。过敏性疾病是一种病理性的免疫反应，其发生涉及一系列免疫细胞。其中，肥大细胞是主要的效应细胞。当被过敏原刺激时，肥大细胞会激活细胞内的磷酸信号级联引起一系列“多米诺效应”，包括产生ROS、脱颗粒释放过敏性介质、产生病理性反应等，从而引起过敏性疾病的发生。针对此，李方园课题组、魏继福课题组和凌代舜课题组合作利用CeNZs的类磷酸酶活性，将其设计成肥大细胞纳米稳定剂用于长效预防过敏性疾病。CeNZs表面富含氧空穴，为维持电荷平衡，氧空穴周边同时存在Ce3+和Ce4+。其中，Ce4+可与磷酸化底物的磷氧键结合，Ce3+可与水分子结合，高效催化磷酸化底物水解去磷酸化，同时水解产物从其表面解吸附使活性位点再生。基于CeNZs的这种特性，该纳米稳定剂在过敏原刺激的肥大细胞内通过持续调节脱颗粒相关的磷酸信号级联来抑制炎症介质的释放，从而抑制过敏介质相关的病理反应的发生，实现过敏性疾病的长效预防。
图2. 具有类磷酸酶活性的氧化铈纳米酶用于过敏性疾病的长效预防
氧化铈纳米酶-微针复合体系用于雄激素源性脱发的治疗
脱发已成为现代社会影响人们生活质量的重要原因。雄激素源性脱发（Androgenetic Alopecia，AGA）是最常见的脱发形式，至今仍缺乏安全有效的治疗方法。脱发区域的血管化不足会导致营养物质和其他生物活性分子向毛囊的输送障碍，限制了毛囊细胞从休止期到生长期的过渡。此外，氧化应激会破坏先天抗氧化防御系统，引发毛囊细胞凋亡。同时，过量的活性氧可导致真皮乳头细胞的早衰，通过雄激素信号通路和氧化应激相关信号通路的介导，抑制毛囊细胞从休止期到生长期的转化。李方园课题组和高建青课题组合作将CeNZs集成到微针贴片中，构建了一种新型纳米酶微针贴片（Ce-MNs）。该微针贴片可以将CeNZs植入到皮肤深度300微米左右的区域，并通过其类CAT和类SOD作用来清除毛囊周围过量的ROS；同时微针机械性诱导毛囊周围血管新生，双重调控重塑毛囊周围微环境，使其恢复稳态，从而使得原来处于不活跃的、不能够生长的毛囊活化，重新长出新生毛发，进而实现生发目的。这种具有ROS清除能力和促毛囊周围血管新生作用的Ce-MNs贴片为治疗雄激素源性脱发提供了一种有前景的方法。
图3. 氧化铈纳米酶微针贴片治疗雄激素源性脱发
参考文献：
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撰稿：夏凡
审阅：戴洁
编辑：俞纪元
