本文来源：中华消化杂志, 2022,42(2) : 141-144.
本文来源：季强 牛巍巍 张晓岚
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不明确的肠道慢性炎症性疾病。随着治疗方案的逐步优化和相关研究的不断深入，UC的治疗目标也在不断演变。2015年国际炎症性肠病研究组织(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease，IOIBD)推出选择炎症性肠病治疗目标(selecting therapeutic target in inflammatory bowel disease，STRIDE)-Ⅰ这一共识。经过5年的临床证据积累，IOIBD相继推出了STRIDE-Ⅱ和选择疾病改良试验治疗终点(selecting end points for disease-modification trials，SPIRIT)共识。熟悉和掌握更新的治疗目标并明确治疗过程中可能存在的困难对临床医师尤为重要，本文结合国内外颁布的最新指南和临床研究，针对UC治疗目标的现状和挑战进行综述。
一、UC治疗目标的现状
1．临床症状和患者报告结果：
排便次数增多和便血是UC最为突出的临床症状，改良梅奥评分系统(无内镜)和患者报告结果2(patient-reported outcome 2，PRO2)是根据症状判断病情的工具。Dragasevic等分析了PRO2与内镜和组织学活动程度的相关性，结果显示PRO2与内镜和组织学活动呈正相关( r ＝0.84、0.75)。同时，STRIDE-Ⅱ共识首次提出将临床反应和临床缓解作为UC的短期治疗目标。PRO2评分下降至少50%为临床反应，而临床缓解定义为PRO2评分正常或改良梅奥评分<3分且无单项评分>1分。
一项meta分析显示，达到内镜或组织学缓解的炎症性肠病患者中约1/4仍存在肠易激综合征样症状，这些症状的出现与小肠细菌过度生长、胆汁酸性腹泻、结肠动力或通透性改变、肠神经系统异常或慢性纤维化改变等因素有关，亦与心理精神因素密切相关。因此，关注这一特定群体的心理健康问题并适当干预可改善其生活质量。
评估UC病情不仅需关注患者的腹泻、便血等消化道症状，还应了解患者的生活质量。一项患者报告结果信息系统收集的研究发现，克罗恩病患者(6 689例)和UC患者(3 945例)比健康人更易出现抑郁、焦虑、疲劳、睡眠障碍、疼痛干扰和较低的社会满意度。为此，STRIDE-Ⅱ和SPIRIT共识均明确将减少致残和提高生活质量作为UC长期和最终的治疗目标之一。
2．内镜：
内镜检查是评估UC疾病严重程度的基石。目前改良梅奥内镜评分(Mayo endoscopic score，MES)和溃疡性结肠炎内镜严重程度指数(ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS)为较常用的内镜活动度评分系统。由于UCEIS镜下严重程度分层(0~8分)比MES(0~3分)更多，故能更准确地反映疾病的变化。关于MES和UCEIS评分所定义的内镜缓解尚未统一。需要注意的是，美国胃肠病学院(American College of Gastroenterology，ACG)指南和STRIDE-Ⅱ共识提出将内镜缓解作为UC的长期治疗目标，并且ACG指南将MES≤1分定义为内镜缓解，而STRTDE-Ⅱ共识则推荐MES＝0分或UCEIS≤1分为内镜缓解。
由于MES和UCEIS没有考虑病变范围，因此，有学者提出了溃疡性结肠炎肠道炎症负担程度(degree of ulcerative colitis burden of luminal inflammation，DUBLIN)评分并将其定义为MES(0~3分)和病变范围(E1~E3)的乘积。Chen等研究发现DUBLIN评分评估UC患者预后的灵敏度显著优于UCEIS(86.41%比75.73%， P <0.05)。
2017年基于高清电子染色内镜而产生的帕丁顿国际虚拟染色内镜评分(Paddington international virtual chromoendoscopy score，PICaSSO)被提出。研究表明PICaSSO与组织学评分有很强的相关性，且其相关系数均明显大于MES和UCEIS与组织学评分的相关系数。共聚焦激光显微内镜采用了传统的共聚焦显微镜原理，其放大倍数可达到1 000倍。利用高清电子染色内镜和共聚焦激光显微内镜对黏膜腺管和血管细微结构进行观察，并于病变部位进行靶向活体组织检查，提高了UC及其上皮内瘤变的检出率。未来将进一步验证新型内镜下病变严重程度与病理结果的相关性，同时有可能改变UC内镜缓解的定义。
3．病理组织学：
病理组织学不仅对UC的诊断和鉴别诊断有重要作用，同时对疾病严重程度的判断尤为关键。Geboes评分是炎症性肠病领域最全面的病理评分系统，但该评分方法在临床应用中较为复杂。因此，基于Geboes评分改良的简便易行的Robarts组织病理学指数和Nancy指数被开发和验证。由于Nancy指数较Robarts组织病理学指数能更直接地判断病变程度，所以在临床实践中更为常用，且与我国病理学活动度判断标准基本一致。
早在2014年IOIBD已提出组织学缓解的定义。近期，欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′s and Colitis Organization，ECCO)声明也推荐了最严格的组织学缓解概念和UC治疗后的组织学缓解定义。有学者更支持将基底层和(或)固有层的慢性炎症恢复正常定义为组织学愈合而非组织学缓解。Christensen等比较了不同组织学活动度患者的临床结局，结果显示组织学愈合者的复发风险低于组织学缓解者( RR ＝4.31，95%置信区间1.48~12.46， P ＝0.007)和组织学活动者( RR ＝6.69，95%置信区间2.16~20.62， P ＝0.001)。有研究显示，合并组织学活动或缓解的内镜缓解UC患者临床复发时间差异无统计学意义( P ＝0.85)。对此，ECCO指南推荐将组织学缓解作为UC的治疗目标，而STRIDE-Ⅱ共识表示组织学缓解不是UC的治疗目标，但其可作为比内镜缓解更深层次愈合的指标。
4．影像学：
电子结肠镜结合病理组织学是诊断和判断病情的方式，但其无法评估肠壁和肠外的情况。因此，影像学检查是一种合适的疾病监测替代方案，磁共振弹性成像对内镜活动性炎症有诊断价值，弥散加权磁共振成像可以准确地判断部分UC患者的内镜缓解。
肠道超声亦是一种非侵入性、无辐射的影像学检查方式，同样可用于评估UC疾病严重程度。一项比较成人UC患者结肠镜和肠道超声一致性的前瞻性研究发现，结肠壁增厚、结肠壁普遍低回声、结肠壁血流改变和肠系膜淋巴结增大与内镜活动性炎症显著相关(均 P <0.05)，其中结肠壁增厚和结肠壁血流改变是UC内镜下活动的独立预测因素( P ＝0.01、0.09)，该研究利用上述参数建立了UC疾病活动超声检查标准，即存在结肠壁血流且结肠壁增厚>3 mm或不存在结肠壁血流但结肠壁增厚>4.43 mm。
鉴于影像学技术对UC活动性的定量评估尚无统一标准，且其特异度低、费用昂贵、耗时较长，存在辐射损害，现有研究和指南共识均认为其横断面成像技术在UC疾病评价中的作用有限，一致认为影像学只是监测UC病情的手段之一。
5．生物学标志物：
多数UC患者特别是临床缓解者在病情评估时更愿意接受非侵入性、便捷和可耐受的血清或粪便生物学标志物检查。中性粒细胞在刺激炎症发生的过程中起着重要作用，所以有关C反应蛋白和粪便钙防卫蛋白的研究较为广泛。2项关于粪便钙防卫蛋白水平和血清学指标与内镜严重程度相关性的研究均显示，粪便钙防卫蛋白水平与内镜评分呈正相关( r ＝0.821、0.834)，且相关性强于C反应蛋白与内镜评分的相关性( r ＝0.556、0.503)。因此，STRIDE-Ⅱ共识首次将C反应蛋白(不超过正常参考值上限)和粪便钙防卫蛋白(100~250 μg/g)水平正常作为UC的短期治疗目标。
从实用的角度来看，使用血清生物学标志物的便利性和稳定性显著优于粪便生物学标志物。Lasson等研究发现，粪便钙防卫蛋白水平与排便时间存在相关性( r ＝0.5， P ＝0.013)。中性粒细胞明胶酶B相关脂质运载蛋白、几丁质酶3-样-1和抗菌肽LL-37等中性粒细胞相关的新型血清标志物逐渐被纳入临床研究。近期De Bruyn等开发和验证了一种基于上述血清生物学标志物的UC应答指数，将其作为预测UC内镜缓解的工具之一。此外，还有许多可作为UC内镜缓解的替代生物学标志物，包括基质金属蛋白酶9、血清三叶因子、高迁移率族蛋白B1、富亮氨酸-2糖蛋白等，但相关研究较少。
6．预防并发症：
UC是一种具有进展性的结肠黏膜疾病，约27%的直肠型和54%的左半结肠型患者可出现病变范围由远端向近段扩展。长期慢性疾病活动也可能引起结肠或直肠的解剖学和功能改变，从而导致排便急迫、里急后重和排便*禁失**等；还会出现关节损伤、皮肤黏膜改变、眼部病变、肝胆疾病和血栓栓塞性疾病等肠外表现。
UC还具有明显的纤维化和黏膜肌层增厚的特点，部分UC患者存在结肠狭窄，尽管大多数结肠狭窄无明显症状，但存在结肠异型增生或癌变的风险。一项研究评估了293例因结肠狭窄而接受外科手术治疗的炎症性肠病患者，发现2.4%的克罗恩病患者已存在异型增生或癌变，而UC患者为10%。一项meta分析也显示UC使结肠癌的发生风险增加了约2.4倍，这可能与疾病持续时间和病变炎症程度、诊断年龄、假性息肉和家族史等危险因素有关。
SPIRIT共识将预防排便*禁失**，UC相关手术、住院，疾病范围扩大和肠外表现的中期并发症，以及异型增生或肿瘤和死亡的远期并发症的发生作为UC最终治疗目标。
二、实现UC治疗目标的挑战
在临床实践中UC的短期治疗目标很容易实现，而实现其长期和最终治疗目标则面临着诸多困难与挑战。
第一，生活质量量表在炎症性肠病中的应用非常有限，其价值和优势尚待确认。这类量表涉及生理功能、心理状态、社会关系和情感等多个维度，从患者角度反映患者的真实、主观感受。然而，疾病的复杂性、治疗手段的多样化和多种新药投入临床使用等使患者很难充分了解炎症性肠病相关知识，对自身健康状况的判断会产生偏差，进而显著降低生活质量。通过生活质量量表可真实地了解患者的疾病负担和社会心理状态，未来还需开展患者教育工作，提高患者认知水平，进一步提高其生活质量。
第二，关于实现UC内镜缓解、组织学缓解的真实情况尚不十分清楚。一项纳入了60例UC患者的研究显示，45例内镜活动的患者经过76周(中位随访时间)的随访后有27例(60%)达到了内镜缓解，而48例有组织学活动的患者中仅24例(50%)实现了组织学缓解；第26、52和76周的累积内镜缓解率分别为26%、52%和70%，累积组织学缓解率分别为19%、41%和57%。另一项来自澳大利亚的回顾性临床研究也得出了类似结果，246例UC患者经至少6个月治疗后，61%达到临床缓解，35%达到临床与内镜缓解，而只有16%同时实现了临床缓解、内镜缓解和组织学缓解。在应用英夫利昔单抗、戈利木单抗和维得利珠单抗和托法替尼治疗的中重度UC患者中，只有30%~40%实现了组织学缓解，这意味着即便使用最新型的药物，欲达到这一严格的治疗目标仍然具有挑战性。此外，如何长期维持治疗目标也是临床面临的难题之一。调整用药剂量、药物继发性失效等因素均可能影响目标的维持，对此还需更多的研究。
第三，内镜缓解已明确作为UC的长期治疗目标且已统一评分系统，而是否将组织学缓解作为治疗目标尚未明确，同时组织学评分系统也未标准化。尽管组织学缓解会带来更好的治疗效果，但密切的病情监测、更积极的转换和升级治疗所带来的实践难度、安全性风险和成本-效益目前尚不明确。频繁的内镜和黏膜活体组织检查评估可能不仅对患者的依从性带来挑战，还增加了内镜相关并发症的发生风险。此外，在联合免疫*制剂抑**或升级生物制剂等治疗获益的过程中，有可能会出现感染、肿瘤和药物不良反应等情况，由此给患者带来的心理和经济负担，值得临床医师商榷。
第四，由于炎症性肠病专科医师缺乏，部分医师对疾病本身和治疗目标的认识尚不清楚，常常低估患者的疾病负担。炎症性肠病患者需要得到有效的治疗，所以更需要临床医师把握好治疗的最佳"时间窗"，提前干预并积极治疗，阻止疾病出现不可逆的快速进展和肠道损伤等并发症。故早期积极干预有可能减轻UC疾病负担，也很可能改变UC疾病进程和患者生活质量。此外，专科医师还需关注患者的想法和治疗需求，帮助患者理解肠道损伤的严重性和破坏性，共同制订切实可行的治疗目标。
三、小结
随着近年来关于UC研究的不断深入，其治疗目标不断发生变化。2015年IOIBD推出STRIDE-Ⅰ共识，认为UC治疗目标为临床缓解和内镜缓解。5年后更新的STRIDE-Ⅱ共识增加了临床反应的概念，同时将C反应蛋白和粪便钙防卫蛋白水平正常作为短期治疗目标；也改变了内镜缓解的定义，与SPIRIT指南共同推荐将减少致残、提高生活质量和预防并发症作为长期治疗目标，为患者建立了更好的获益模式。相信在不久的将来，UC短期治疗目标会提升至小分子生物学标志物，即在细胞因子通路上彻底恢复正常，临床医师也会加强关于长期治疗目标的认识，在医患不断沟通中积累更新的证据，制订出以患者为中心的治疗目标。
本文编辑：张晶
