编者按：10月15日在线召开的第五届全国直肠肿瘤外科技术与综合治疗高峰论坛既2022年上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会年会上，中山大学肿瘤防治中心王峰教授以“结直肠癌临床和转化研究”为题进行专题报告。《肿瘤瞭望》和“肿瘤瞭望-消化时讯”特邀王峰教授分享了在徐瑞华教授带领下中山大学肿瘤防治中心消化肿瘤内科团队所取得的研究成果。
近年来，中山大学肿瘤防治中心消化肿瘤内科团队在徐瑞华院长带领下，围绕消化道肿瘤的热点临床问题开展了系列临床研究和转化研究，在此以结直肠癌为例，以我们团队近来完成的一些研究，一起探讨肠癌临床和转化研究的进展。
01 | 精准治疗
化疗作为肠癌治疗的基石，我们团队从辅助化疗、基因指导下个体化剂量调整以及特殊人群的化疗选择三方面进行探索。如何高效准确预测肠癌术后复发以及辅助化疗决策是临床难题。我们关注到患者血循环DNA（ctDNA）能间接反映体内肿瘤变化，因此开展一项探索手术前后动态检测ctDNA与肠癌辅助化疗关系的前瞻性研究[1]，结果显示术后以及辅助治疗后ctDNA阳性患者复发风险显著高于阴性患者，相比于常规影像学，动态ctDNA检测能够较影像学提前5个多月预测复发。本研究为推动ctDNA指导下的精准辅助治疗进入临床实践做出重要贡献。
在基因指导下的个体化药物剂量调控方面，本团队主导的中日韩三国大型Ⅲ期临床试验探索晚期结直肠癌二线治疗中，创新了UGT1A1 基因指导下的伊立替康个体化剂量调整新方案mXELIRI +/- 贝伐珠单抗，对比标准FOLFIRI +/- 贝伐珠单抗[2]，该方案显示非劣效，且严重不良反应明显下降，提出了亚洲人群新的二线治疗方案。
我们牵头的一项国内多中心Ⅲ期临床研究VITALITY研究探索了静脉大剂量维C联合mFOLFOX +/- 贝伐珠单抗对比mFOLFOX +/- 贝伐珠单抗在不可切除晚期肠癌患者的疗效[3]，从全人群来看两种方案在PFS和OS无显著差异，但预设亚组RAS突变人群中联合维生素C能显著延长患者的PFS。本研究回答了维生素C在晚期肿瘤治疗中的争议性作用，同时为RAS突变肠癌提供了可能的新的治疗策略。
02 | 精准靶向治疗
靶向治疗是肠癌内科治疗重要组成部分，为实现精准靶向治疗，我们团队从组学层面出发针对中国人群开展了分子分型和新靶点开发研究。
既往研究提出多种肠癌分型，但是缺乏中国结直肠癌分子分型，本团队开展了迄今最大规模的结直肠癌全外显子测序研究[4]，通过上千例中国肠癌患者基因组数据，提出四种新的分子亚型，并与预后相关联，明确线粒体DNA拷贝数变异与患者预后的高相关性。本研究为提出中国肠癌的精准靶向治疗方案奠定了理论基础。
为了探索晚期肠癌患者在治疗过程中基因特别是靶点的演变，我们利用ctDNA的动态检测，展示肿瘤基因演变过程[5]，特别是RAS/BRAF等相关用药靶点的改变会对临床决策产生重要影响，帮助我们及时调整靶向用药，并较组织和首次液体活检更精准地预测预后。本研究首次展示肠癌基因组的时间异质性，为ctDNA指导下晚期肠癌的精准靶向治疗提供了切实可行的路线。
03 | 精准免疫治疗
免疫治疗在dMMR肠癌治疗方面取得了良好的疗效，但其占比低，如何找到对免疫治疗有效的患者并开发新的免疫联合治疗是临床面临的重要问题。我们团队通过对基因组大数据分析发现DNA聚合酶关键编码基因POLE/POLD1基因突变可预测泛瘤种包括肠癌患者对于免疫治疗的良好疗效[6]，提出POLE/POLD1突变可以作为免疫治疗新型标志物，并证实在POLE/POLD1核酸外切酶结构域以外的非同义突变患者在免疫治疗中同样获益[7]。该研究使具备POLE/POLD1基因突变患者有机会得到免疫治疗从而获益。
在免疫治疗联合新方案探索中，本团队通过创新特瑞普利单抗联合瑞戈非尼（免疫和靶向联合）对晚期非dMMR肠癌患者具有较好疗效，并探索肠道微生物与其疗效的关系[8]。此外，本团队正在开展多个新的药物联用方案，极大拓展免疫治疗获益人群。
以上是我对团队临床转化研究的总结。感谢中山大学肿瘤防治中心和诸多合作单位同仁对我们工作的支持。在研究过程中，我们同样面临诸多挑战，也希望倾听到更多国内外同行在这方面的独特见解，希望我国能够有越来越多高质量的临床转化研究，将肿瘤防治推上新高度！
参考文献：
[1] CHEN G, PENG J, XIAO Q, et al. Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer[J/OL]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 80. DOI:10.1186/s13045-021-01089-z.
[2] XU R H, MURO K, MORITA S, et al. Modified XELIRI (capecitabine plus irinotecan) versus FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan), both either with or without bevacizumab, as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (AXEPT): a multicentre, open-label, randomised, non-inferiority, phase 3 trial[J/OL]. The Lancet. Oncology, 2018, 19(5): 660-671. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30140-2.
[3] WANG F, HE M M, XIAO J, et al. A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Study of High-Dose Vitamin C Plus FOLFOX ± Bevacizumab versus FOLFOX ± Bevacizumab in Unresectable Untreated Metastatic Colorectal Cancer (VITALITY Study)[J/OL]. Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2022, 28(19): 4232-4239. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-22-0655.
[4] ZHAO Q, WANG F, CHEN Y X, et al. Comprehensive profiling of 1015 patients’ exomes reveals genomic-clinical associations in colorectal cancer[J/OL]. Nature Communications, 2022, 13(1): 2342. DOI:10.1038/s41467-022-30062-8.
[5] WANG F, HUANG Y S, WU H X, et al. Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment[J/OL]. Gut, 2022, 71(7): 1340-1349. DOI:10.1136/gutjnl-2021-324852.
[6] WANG F, ZHAO Q, WANG Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types[J/OL]. JAMA oncology, 2019, 5(10): 1504-1506. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.2963.
[7] CHEN Y X, WANG Z X, YUAN S Q, et al. POLE/POLD1 mutation in non-exonuclease domain matters for predicting efficacy of immune-checkpoint-inhibitor therapy[J/OL]. Clinical and Translational Medicine, 2021, 11(9): e524. DOI:10.1002/ctm2.524.
[8] WANG F, HE M M, YAO Y C, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis[J/OL]. Cell Reports. Medicine, 2021, 2(9): 100383. DOI:10.1016/j.xcrm.2021.100383.