导读
近年来2型糖尿病治疗药物类型有所增加，这也延迟了胰岛素治疗的需要，但增加了治疗方案的复杂性。二甲双胍是药物治疗的一线选择。磺脲类药物是主要的二线药物选择，但是要避免体重增加和低血糖时风险时，有许多替代方案需要考虑。二线药物的选择应根据高血糖的程度和时间、共病情况以及药物的利弊情况个性化选择。
二线治疗选择需要考虑的问题
在选择二线治疗药物时，与2型糖尿病患者相关的整体血糖控制目标、血糖监测等是重要的考虑因素，并且应结合患者年龄、合并症、糖尿病相关并发症及患者个人喜好。低血糖的风险应该始终与严格血糖控制的获益相平衡。
血糖自我监测的频率取决于药物处方。对于接受胰岛素治疗的患者，与无低血糖症显著风险的药物相比，需要更频繁的监测。在开始使用二线药物治疗时，重要的是既能评估治疗效果，又能确保没有明显的低血糖。
刚开始启动时应至少每天监测血糖，以获得整体的血糖控制情况。同时可以了解膳食和运动对血糖控制的影响。一旦患者对一种新药很稳定（除了胰岛素），血糖监测频率就会降低。
2型糖尿病二线治疗药物的选择
有必要告知患者饮食、锻炼和健康体重对改善2型糖尿病控制的重要性。这些应该定期讨论，以优化血糖控制并尽量减少维持血糖控制所需的药物剂量或数量。非药物管理对于健康体重的患者同样重要。
二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物。二甲双胍可改善胰岛素敏感性，对改善血糖控制有效并且体重增加和低血糖风险有限。不过，有些情况下禁用二甲双胍，如终末期肾病（肌酐清除率＜15mL/min）或不能耐受（例如，由于胃肠道的不良影响）。如果二甲双胍未被用作治疗2型糖尿病的初始药物，并且不存在禁忌证或先前的不耐受，那么它可以被认为是二线药物。如果患者的肌酐清除率小于90mL/min，则二甲双胍需要减少剂量。肾功能疾病存在时可能增加药物乳酸酸中毒的风险。
有许多药物适合作为2型糖尿病的二线治疗。然而，没有一种药物能始终为二甲双胍辅助治疗的优先选择，因此，治疗方案变得复杂。二线治疗药物的选择应以个体为基础，结合患者治疗目标、合并症、高血糖的程度和时机以及每类药物的有益和不利影响选择。
表1 2型糖尿病的二线药物
磺脲类药物
磺脲类药物如格列齐特和格列本脲传统上被用作二线口服降糖药物，作为二甲双胍的补充治疗。当二甲双胍治疗没有达到理想血糖控制目标时，可以考虑。当与二甲双胍联用时，患者的HbA1c减少量为0.5%～1.3%。如果患者不久以后考虑使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物作为三线药物（如HbA1c显著高于目标值的超重或肥胖患者），则更加推荐磺脲类药物为二线选择。磺脲类药物通过促进胰岛素分泌发挥作用，因此存在低血糖和体重增加的风险。肾损害患者和老年人低血糖显著增加。
肠促胰素类似物
肠促胰素是胃肠道对食物反应产生的神经内分泌激素，参与胰岛素分泌刺激和胰高血糖素分泌抑制。肠促胰素也可抑制食欲、延缓胃排空。主要的肠促胰素为胰高血糖素样肽和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。这些激素通过二肽基肽酶-4（DPP-4）代谢。目前有两种类型的肠促胰素类似物药物用于2型糖尿病的管理，口服DPP-4*制剂抑**和注射GLP-1受体激动剂。DPP-4*制剂抑**和GLP-1受体激动剂之间的选择可能受到许多因素的影响，包括患者对给药途径的偏好、期望的体重减轻（更可能使用GLP-1受体激动剂）以及血糖改善程度。
二肽基肽酶-4*制剂抑**DPP-4*制剂抑**（也称为格列汀类）能有效降低餐后血糖且无低血糖风险。DPP-4*制剂抑**对体重影响中性，患者一般耐受性良好。作为二甲双胍的辅助治疗时，可使患者HbA1c减少0.7%～1%。此类药物与胰腺炎风险增加有关，因此不应该处方给有胰腺疾病史的患者。不需要定期监测患者胰腺功能，但如果患者出现与胰腺炎一致的症状，并且血液检查证实，则应停止此类药物。
胰高血糖素样肽-1类似物GLP-1类似物通过皮下注射给药，主要针对餐后血糖，没有低血糖风险。这类药物可增加饱腹感，从而减少饮食、导致体重减轻。GLP-1类似物的预期HbA1c减少是0.8～0.9%，副作用是恶心和呕吐。与DPP-4*制剂抑**一样，GLP-1类似物增加胰腺炎和胰腺恶性肿瘤风险，但不需要常规监测患者胰腺功能。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2*制剂抑**
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）*制剂抑**为一种新型口服降糖药。此类药物可通过阻断肾脏钠-葡萄糖共转运体，导致尿葡萄糖排泄增加。与二甲双胍联合使用，可使患者HbA1c降低0.5～0.7%。SGLT2*制剂抑**（如恩格列净和达格列净）由于利尿作用，具有轻度减轻体重和减少血压的有益作用。另一个显著的益处是EMPA-REG试验中报道的心脏保护作用，此类药物成为心血管疾病高危人群的良好选择。SGLT2*制剂抑**可增加生殖道念珠菌病和尿路感染风险。SGLT2*制剂抑**也可导致肾脏损害，但通常是短暂的。一般是由于SGLT2*制剂抑**的利尿作用导致的低血容量所致，而那些先前存在肾脏损害的患者尤其危险。血糖正常酮症酸中毒风险很小但临床显著，尤其在围手术期，建议术前和术后停用SGLT2*制剂抑**3天。
胰岛素
胰岛素作为二线治疗药物主要用于那些对口服降糖药物或肠促胰素类似物反应不充分的高血糖患者或那些伴有明显高血糖症状而需要立即降糖治疗患者。胰岛素有多种形式，皮下注射的频率从每天一次到每天五次不等。胰岛素治疗可以制定多种方案，包括单纯基础胰岛素方案、基础-餐时胰岛素治疗方案、每天注射一至三次的预混胰岛素治疗方案等。当为2型糖尿病处方胰岛素时，通常与其他降糖药物一起应用，而不是代替其他药物，从而将所需的胰岛素剂量最小化。特别是二甲双胍应该一直持续下去。不过，磺脲类药物除外，一旦开始速效或预混胰岛素，磺脲类药物应该停用。
阿卡波糖
阿卡波糖是一种口服降糖药，可通过延迟肠内碳水化合物的吸收而起作用。肠内碳水化合物的延迟吸收会引起肠胃胀气和其他胃肠道症状。阿卡波糖作为二甲双胍的辅助治疗选择，可使患者HbA1c降低0.7%，但这是基于对少数患者的少数研究。通常认为，阿卡波糖在改善血糖控制方面不如其他口服降血糖药物有效。
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类（也称为格列酮类）为胰岛素增敏剂，与二甲双胍一起使用时，患者HbA1c可减少0.7%～0.8%。由于不良反应不再常用。罗格列酮增加心肌缺血风险，吡格列酮增加膀胱癌风险。这两种噻唑烷二酮类药物都与心力衰竭恶化，骨质疏松症及骨折风险增加以及糖尿病性黄斑水肿恶化有关。
医脉通编译自：Petersons CJ.Second steps in managing type 2 diabetes.Aust Prescr 2018 Oct;41(5):141-144.