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磺胺类抗生素对鱼类肠道菌群结构和功能的影响

其他抗生素对鱼类肠道菌群结构的功能的影响

抗生素主要用于杀灭病原菌，有时也用做生长促进剂，但大量的研究证实抗生素在使用时会严重破坏肠道共生菌，这些菌在肠道定植抗力(抵抗病原体的能力)、免疫调节以及代谢等方面发挥重要作用，所以会进一步导致病原菌定植，肠道菌群多样性和代谢活性改变，从而影响宿主生理功能。

抗生素通过影响肠道菌群的结构和功能，会进一步导致鱼体内抗氧化系统和免疫系统失调，诱发炎症反应，代谢紊乱，生长性能受到影响等。

综上所述，抗生素能通过影响肠道菌群的结构和功能影响鱼体的健康。

抗生素抗性组，即抗生素抗性基因组，是一组编码具有抵抗抗生素作用蛋白质的微生物基因集。

抗生素在养殖水环境中的长期残留导致水产养殖环境中抗性菌的出现，鱼类病原体的抗性能力增加。

据报道，从世界各地的鱼类，如斑马鱼、金鱼、鲤鱼、沙丁鱼、银牙鱼等都分离得到了抗性病原菌，有许多表现出多重耐药性。

肠道菌群一直被视为ARGs的关键储库，在一些选择压力下如抗生素暴露，会导致ARGs的急剧富集，进而导致肠道中抗生素抗性菌的富集，这反过来会导致治疗无效。

此外肠道菌群成员间还可以进行ARGs的交换，从而传播抗生素抗性组。

恩诺沙星暴露斑马鱼10d，通过qPCR技术检测到肠道中7种氟喹诺酮类抗性基因(qnrA、catA1、cmeA、cmx(A)、mexF、mexE、cmlA1)显著富集。

四环素暴露金鱼3周，检测到肠道中编码四环素外排基因(tetA、tetG、tetL、tetZ)以及磺胺类抗性基因(sul1)丰度显著增加。

土霉素和磺胺甲恶唑暴露斑马鱼4个月后，通过宏基因组技术检测到肠道中四环素类抗性基因(tetX6)以及磺胺类抗性基因(sul2)显著富集。

土霉素喂养尼罗罗非鱼8d，导致肠道中抗性基因tetA、tetM显著富集，并与条件致病菌邻单胞菌呈正相关。

氟苯尼考和土霉素的大量使用导致大西洋鲑鱼肠道中氟苯尼考和土霉素抗性细菌显著富集，另外还检测到对8种抗生素显示出抗性的“超级耐药”细菌，大多数抗性菌株中检测到氯霉素类抗性基因(floR、fexA)和四环素类抗性基因(tetA、tetB、tetE、tetH、tetL、tet34、tet35)。

口服氟苯尼考的细鳞肥脂鲤肠道菌群中ARGs总相对丰度显著增加，属于多药类、氯霉素类、氟喹诺酮类、氨基香豆素类、四环素类和肽类的抗性基因显著富集。

这些研究均证实抗生素能够导致鱼体肠道中ARGs显著富集。

其中，所有的研究都表明使用一种特定抗生素能够使鱼类肠道菌群产生对同类抗生素的抗性，包括恩诺沙星暴露增加鱼类肠道中氟喹诺酮类抗性基因的相对丰度，四环素和土霉素的使用显著富集四环素类抗性基因，使用氟苯尼考能够显著富集氯霉素类抗性基因。

但抗生素使用和抗性基因产生之间的关系并非如此简单，一种特定抗生素不仅可以产生对同类抗生素的抗性，还可以产生对其他类抗生素的抗性，即抗生素具有潜在“协同选择”作用。

这主要与交叉耐药和共耐药有关。

当一个抗性基因可以对多种抗生素产生抗性时，就会发生交叉耐药。

共耐药是指多种抗性基因可能存在于同一个可移动遗传元件(MGE)上，如阿莫西林和甲氧苄啶抗性基因。

因此，使用一种抗生素治疗可能对另一种抗生素产生抗性。

部分关于抗生素对鱼类肠道抗性基因富集的研究也体现了抗生素对ARGs的“协同选择”作用，包括四环素和土霉素的使用能够富集磺胺类抗性基因，氟苯尼考和土霉素的大量使用导致鱼肠道中出现对8种抗生素显示出抗性的“超级耐药”细菌以及口服氟苯尼考使多药类、氟喹诺酮类、四环素类抗性基因显著富集。

因自发基因突变产生ARGs并不会造成抗性基因的广泛传播，水平基因转移(horizontalgenetransfer，HGT)是导致ARGs传播和扩散的主要因素，环境选择压力和由MGE(整合子、质粒、转座子等)介导的HGT是细菌获得外源抗性基因的主要原因。

HGT主要有接合、转导和自然转化3种类型。

接合转移最为常见，ARGs通过接合转移可在不同种属的微生物间传播。

HGT使更多的细菌可以获得ARGs，甚至打破了特定微生物生存环境中环境(非致病性)细菌和病原体之间的物种屏障。

研究表明，抗生素是促进抗性基因水平转移的主要驱动因素之一。

氟苯尼考和土霉素的大量使用导致大西洋鲑鱼肠道中多重耐药菌的富集，几乎100%耐药菌株检测到典型的MGE-1类整合子，也有研究在口服氟苯尼考的细鳞肥脂鲤肠道菌群中检测到MGE的总相对丰度显著增加，这都表明抗生素增加了MGE介导的鱼肠道ARGs水平转移的可能性，导致ARGs在水产养殖系统中的富集和传播。

此外，还有研究在大西洋鲑鱼养殖场中发现，在大量使用抗生素后鱼类肠道菌群中携带ARGs的1类整合子显著富集。

目前抗生素对鱼类肠道中ARGs转移的影响研究主要集中在对MGE的定量分析，具体的转移过程以及转移机制并不明确。

因此未来抗生素选择压力下的ARGs转移相关研究应与接合转移实验模型及相关技术相结合明确转移过程和转移机制。

另外噬菌体已被证明更适合作为ARGs转移的载体，这也表明转导在HGT过程中发挥重要作用。

目前只有少数研究对抗生素与噬菌体ARGs转移之间的关系进行了探讨。

研究表明抗生素治疗增强了人类和小鼠肠道中携带ARGs的噬菌体数量。

然而，关于ARGs在鱼类噬菌体基因组中的分布特征以及噬菌体介导的HGT在鱼体内的作用机制，仍存在许多不确定性，鲜有相关研究报道。

由于过度使用或滥用抗生素，会导致越来越多的抗性菌和ARGs出现。

肠道微生物群作为一个与环境“半隔离”但与应用的抗生素直接接触的系统，是来自不同环境(包括人类临床环境)的细菌之间发生相互作用的理想场所。

现已在鱼类病原菌(沙门氏气单胞菌、迟缓爱德华氏菌、鳗鲡弧菌、嗜水气单胞菌、鱼型链球菌和鱼巴氏杆菌等)中检测到ARGs的普遍存在，其中一些病原体，例如爱德华氏菌、气单胞菌和链球菌，可以感染人类并产生人畜共患感染。

ARGs的转移不受物种屏障的限制，人类可能通过受感染的鱼或鱼类生存环境直接接触到抗生素抗性菌和ARGs。

另外，鱼类作为人类的食物来源之一，其体内残留的抗生素或抗生素抗性菌可能因其被人类摄入而经由食物链传播最终到人类。

鱼类细菌和人类病原体之间的ARGs可能存在双向流动，导致高风险ARGs在人群中广泛传播，会导致人类健康风险。

在鱼和人类致病性气单胞菌以及住院患者分离的大肠杆菌中出现了类似的IncU不相容组质粒，其中含有抗性基因(Tn1721 TetA)决定簇和1类整合子。

鱼体中水生希瓦氏菌、发光杆菌、气单胞菌和弧菌与大量人类革兰氏阴性病原菌(如大肠杆菌和克雷伯菌)共享喹诺酮类抗性基因qnrA、qnrS和qnrVC。

鱼类病原体(如鲁克氏菌、气单胞菌、爱德华氏菌)和人类病原体(例如鼠疫菌、沙门氏菌和霍乱弧菌)共同具有IncA/C多药耐药质粒。

这些研究均表明鱼类细菌和人类病原体之间的ARGs可能存双向传递过程。

抗性基因转移最终将导致抗生素抗性(药物无法抑制细菌生长，失去用于治疗细菌感染能力的情况)问题，已成为全球范围的一个重要的公共卫生问题。

正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，益生菌占主导地位，与中性菌、致病菌相互制约、相互依存，保持肠道正常运转。

目前大量研究证明环境水平的抗生素会严重破坏鱼体肠道生态平衡，并伴随着鱼体代谢和免疫能力的改变，但未能阐明其中的因果关系，缺乏系统的机制研究。

同种抗生素导致的菌群变化结果并不一致，因此未来需要进一步建立系统的实验方案，从更深层次的分子机制探索抗生素与鱼类肠道菌群以及生理功能之间的关系，使相关研究更加标准化，增加结果的可信度和说服力。

目前抗生素导致鱼类肠道ARGs富集和转移的相关研究也主要集中于对ARGs和MGE种类和相对丰度的基础调查，缺乏对ARGs富集和转移机制的进一步探索。

此外，自然水环境中含有多种抗病毒药、重金属、微塑料、农药、人工甜味剂等污染物，这些污染物已被证实对肠道菌群结构和ARGs转移产生影响。

当前研究多集中于单一污染物对肠道菌群以及ARGs的影响，鲜有从抗生素与其他污染物共污染角度研究肠道菌群结构和功能变化以及ARGs的传播和转移问题，尤其是污染物共选择压力的机制尚不明确。

未来需要重视抗生素和其他污染物共污染对生物肠道菌群和ARGs的影响以及ARGs在水产养殖环境中传播带来的生态和健康风险，为全面评价水产养殖环境中的抗生素等污染物影响ARGs转移和扩散带来的生态健康风险提供科学依据，为医疗、农业和水产养殖业中抗生素的合理使用提供科学指导，有利于实现“绿色、健康、安全”的水产养殖业发展模式。