我国是肝癌大国，每年新增肝癌患者约占全世界的一半。近年来，免疫治疗的出现极大地改变了肝癌治疗的格局，为肝癌患者带来了希望。人们发现免疫治疗具有抗肿瘤活性较强、生存获益较长、不良反应发生率较低的特点，或能成为肝癌治疗的重要手段，近年来免疫检查点*制剂抑**PD-1、PD-L1抗体在肝癌的临床研究中也确实显示出优异的疗效。本文将分享一例免疫联合靶向治疗复发转移、多发转移的晚期肝细胞癌患者的病例。
基本情况
一般资料： 患者，男，69岁。
主 诉： 肝癌术后靶向治疗1年余
现病史： 患者缘于2020年7月15日因腹痛行腹部CT发现肝右叶后下段占位，考虑肿瘤性病变破裂出血，肝周、右侧腹腔、盆腔内大量积血、积液。立即行经肝动脉栓塞术（微球）。
2020年07月24日在全麻下行肝叶切除术，手术顺利，术后病理报告：（肝s5段肝s6段）1.肝细胞癌（中-低分化），伴出血坏死，MVI分级：M1；2.结节性肝硬化。小于1cm处、大于1cm处及切缘均未见癌累及。
术后1个月后行介入术1次，并开始口服索拉非尼治疗。因发现骨转移且有腹胀、腹泻等不良反应，服用约7月后开始更换为肝癌二线治疗瑞戈非尼160mg po qd,d1-21 q4w。
2021年03月因左臀部伴左下肢疼痛行左侧髋关节正侧位片提示骨转移瘤。开始予伊班磷酸钠注射液抗骨转移治疗。
2021年09月复查腹部CT发现脾脏前缘膈下结节状软组织样影，考虑转移瘤。
2022年02月复查腹部CT发现肝IV段异常强化灶，提示复发可能，腹腔、骨多发转移；胸部CT提示肺部有新发病灶，疗效评估PD（全面进展）。
患者术后AFP一直明显高于正常（2021年08月开始AFP大于3000ng/ml）。
既往史： 既往有2型糖尿病、高血压病病史10余年，规律用药，血糖、血压控制尚可。否认肝炎病史，否认吸烟史，既往饮白酒50余年，约半斤/日，术后即戒。
实验室检查： HBsAg(-),AFP＞3000ng/ml,CA199 42.7U/ml。
影像学检查：
2022-02-07胸部CT双肺多发实性结节（新发），考虑转移瘤。
2022-02-08全腹部CT平扫+增强扫描：1.肝Ca术后改变；肝IV段异常强化灶，提示复发可能，请结合临床;2.脾脏前缘膈下结节状软组织样影，较前增大，考虑转移瘤；3.左侧髂骨翼、髋臼见溶骨性骨质破坏，邻近髂腰肌，臀小肌、臀小中肌明显肿胀，拟为肝Ca骨转移并侵犯左侧髂腰肌，臀小肌、臀小中肌。
诊断：
肝恶性肿瘤(pT3NxM1 IV期） 骨继发恶性肿瘤 腹腔继发恶性肿瘤 肺继发恶性肿瘤 酒精性肝硬化 2型糖尿病 高血压病
肝功能Child-Pugh *级A**，ECOG PS评分1分。
图1：2022年02月07日入院时AFP
治疗经过
患者肝癌术后，己行索拉非尼一线及瑞戈非尼二线治疗，目前甲胎蛋白明显升高，腹部CT提示肝IV段异常强化灶，提示复发可能；脾脏前缘膈下结节状软组织样影，较前增大，考虑转移瘤；左侧髂骨翼、髋臼见溶骨性骨质破坏，邻近骼腰肌，臀小肌、臀小中肌明显肿胀，拟为肝Ca骨转移并侵犯左侧髂腰肌。
患者肿瘤仍在进展，向患者及其家属交代病情，建议加用免疫治疗增效。
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于2022年2月12日起予卡瑞利珠单抗200mg iv Q3W 免疫联合瑞戈非尼靶向治疗。
治疗2周期
（因疫情原因未进行腹部影像检查）
AFP： 242.59ng/ml
胸部CT： 双肺多发结节转移灶较前缩小，部分消失。
图2：2022年3月31日给予卡瑞利珠单抗2周期后AFP
治疗4周期
全腹部CT平扫+增强： 肝IV段动脉期强化灶，较前变化不大；脾脏前缘膈下结节状软组织样影，较前明显缩小，大小约6×4mm（原大小约24×21mm）；骨转移并侵犯左侧髂腰肌、臀小肌、臀小中肌病灶范围较前明显缩小。
胸部CT： 双肺多发微结节灶已消失。
AFP： 2.07ng/ml
疗效评价： 大PR
图3：2022年5月18日给予卡瑞利珠单抗4周期后AFP
图4:2022年2月08日与2022年5月18日腹部CT
脾前缘膈下结节状软组织影治疗前后对比
图5-7:2022年2月07日与2022年5月17日胸部CT结节影治疗前后对比
病例总结
患者老年男性，原发性肝细胞癌切除术后靶向治疗1年余，发生肺、腹腔和骨多发转移，合并酒精性肝硬化，PS评分1分。 患者应用卡瑞利珠单抗治疗2周期后AFP开始明显下降，肺部结节缩小，部分消失；4周期后AFP降至正常范围，肺部结节消失，脾脏前缘膈下结节、骨转移并侵犯左侧髂腰肌、臀小肌、臀小中肌病灶范围较前明显缩小，总体疗效达到大PR。 治疗期间出现的TRAE（治疗相关不良事件）为轻度（1级），包括转氨酶升高，经对症处理后好转。
图8：卡瑞利珠单抗治疗期间AFP变化
专家点评
罗时辉
教授、主任医师、硕士生导师
肝癌是我国高发的恶性肿瘤，发病人数约占全球病例的一半。肝癌在国内发病率位居第四，致死率位居第二，多数患者在确诊时已为中晚期，失去了根治性肝切除术的机会，五年生存率仅为12.1%。
然而，领域内专家学者对于肝癌治疗的探索却从未止步，从传统的手术、放疗、化疗到精准的靶向治疗，尤其是近年来免疫治疗的快速发展，晚期癌症患者的生存时间大大延长。治疗方式不再是抗癌路上的绊脚石。
晚期肝癌一线治疗有阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼、系统化疗等；二线治疗有帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼等。有研究表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗DCR（疾病控制率）为73.60%；mOS（中位总生存期）为19.2个月，PFS（无进展生存期）为6.8个月；ORR（客观缓解率）为33%。仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝癌患者，ORR为46.0%，mPFS为9.3个月，mOS为22个月。
本例患者为肝癌晚期，相继索拉非尼、瑞戈非尼靶向治疗，癌肿进展，两肺、腹腔、骨广泛转移，AFP升高明显，患者应用卡瑞利珠单抗治疗2周期后AFP开始明显下降，肺部结节缩小；4周期后肺部结节消失，脾脏前缘膈下结节、骨转移并侵犯左侧髂腰肌、臀小肌、臀小中肌病灶范围较前明显缩小，总体疗效达到大PR。监测肝功能出现损害，考虑免疫检查点*制剂抑**治疗相关性肝损害，积极护肝对症治疗后好转。
肿瘤免疫治疗是指外源干预机体免疫系统，重新启动并维持“肿瘤-免疫”循环，恢复、提高机体的抗肿瘤免疫反应，加强对肿瘤细胞的识别和*伤杀**能力，从而达到控制甚至特异性清除肿瘤的治疗效果。与手术、放疗和化疗等传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗具有特异性强、副作用小的优点。
尽管免疫治疗的整体效率有待提升，但却为肝癌患者带来了新希望。另外，免疫治疗一旦获益，则极有可能长期获益，患者生活质量提升非常明显。
作者：江西省中西医结合医院 贺闺连
通讯员：万子萌 龙建新
编辑：黄萌楣
审校：谢涛
核发：万洪新
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