编者按
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝脏小胆管为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病。在我国PBC并非罕见，但PBC规范化的诊断和治疗水平仍待提升，特别是在某些抗体阳性情况下如何进行准确诊断，为临床带来很大的挑战。
在近期中华肝脏病杂志编辑委员会主办的“少见和疑难肝脏疾病新进展专题研讨会暨《中华肝脏病杂志》9期组稿会暨青年学者论坛”上， 首都医科大学附属北京友谊医院段维佳教授 分享了原发性胆汁性胆管炎的诊断要点，辨析了抗线粒体抗体阳性对于PBC诊断的作用和干扰。
段维佳教授作报告
1 PBC的疾病概述与诊断标准
原发性胆汁性胆管炎，曾被称为原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，免疫学特点是抗线粒体抗体（AMAs）阳性、血清免疫球蛋白M（IgM）升高，病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。
以往认为PBC为一种少见疾病。然而，流行病学调查显示，PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势。荟萃分析发现，在亚太地区，PBC的患病率和发病率均高于预期，总体患病率为11/10万人。中国和日本在亚太地区属于高患病率国家，患病率大约为 19/10万人[1]。目前，PBC的临床药物治疗仍以熊去氧胆酸（UDCA）为主，对UDCA治疗反应欠佳者，二线治疗可选择的有效药物较少，预后较差。鉴于PBC在我国患病率较高，且其治疗选择有限，需要引起临床医师对PBC诊疗的重视。
PBC的诊断并不困难，符合下列3条标准中的2项即可诊断为PBC[2]：
①反映胆汁淤积的生化指标异常，如ALP和GGT升高，且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻。
②血清AMA/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体如抗gp210抗体、抗sp100 抗体阳性。
③肝活检有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的组织学证据。
2 PBC诊断进阶：抗线粒体抗体阳性之辨
虽然PBC的诊断标准看似简单，但随着抗线粒体抗体检测的推广和普及，越来越多患者因为各种原因进行AMA的检测，一旦阳性往往被诊断为PBC，导致临床中存在PBC过度诊断的问题。尽管抗线粒体抗体对PBC的诊断具有较高的特异性，但也可以见于健康人群以及多种疾病，为PBC的诊断带来很大的困扰，需要临床医生结合患者特征仔细甄别、综合分析，而不能仅凭AMA阳性就做出PBC的诊断。
首先， AMA阳性可以见于健康人群 ，不同文献报道的阳性率约0.1%～0.8%。其中在女性、老年人群及居住于环境污染区域的人群阳性率更高。
其次， AMA阳性也可以见于多种疾病 。包括各种风湿免疫类的疾病、感染性疾病、心脑血管疾病、肾脏疾病等。尤其是风湿免疫类疾病，比如系统性红斑狼疮、系统性硬化、干燥综合征等，这些疾病往往伴有多种自身抗体阳性，包括AMA以及自身免疫性肝炎特异性抗体抗平滑肌抗体[3]。所以，中华医学会肝病学分会组织制订的原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）明确指出， 对于肝脏酶学（ALP、GGT）正常但AMA或AMA-M2阳性患者尚无法诊断PBC，应每年随访胆汁淤积的生物化学指标 [2]。目前也不推荐预防性使用熊去氧胆酸治疗[2]。
最后，也是最重要的， AMA阳性可以见于多种肝脏本身的疾病 ，比如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损害、肝功能衰竭、酒精性肝病等等[4]。这些患者往往伴有肝功能异常，包括ALP和GGT的升高，如果按照PBC的诊断标准，已经达到了3条标准中的2条，但是经过原发疾病的治疗，ALP和GGT可以恢复正常，再次说明PBC的诊断需综合分析，全面考虑，不仅仅依赖AMA阳性诊断。
此外， 尽管AMA阳性的患者的确有可能进展为PBC, 但并不是一定会进展为PBC 。我们的研究发现，患有其他疾病的AMA阳性患者患PBC的风险较低，PBC的5年发生率为4.2%[4]。我们的发现与其他报道一致。法国的一项前瞻性全国性研究[5]发现，92例AMA阳性患者中只有9例（9.8%）进展为PBC。另一项研究表明，基线时ALP正常的PBC患者的26例AMA阳性一级亲属，在8.9年的随访中没有一人出现PBC[6]。最近的一项研究报告称，59例AMA阳性患者中，10.2%在5.8±5.6年的随访中出现PBC[7]。所有证据都表明，AMA阳性者并不一定会进展为PBC。
更为值得关注的是，我们的研究发现，AMA阳性的非PBC肝病患者，在随访过程中没有1例进展到PBC；23%的患者在基线时符合PBC的常规诊断标准，然而在病因消除或控制后，肝脏生物化学指标恢复正常。因此， 对于已经被诊断为其他病因的肝脏疾病，建议观察ALP、GGT以及AMA滴度的变化，而不是急于诊断PBC。
3 小 结
尽管AMA是诊断PBC的重要指标，但AMA阳性不仅见于PBC患者也可见于健康人群、肝脏疾病以及肝脏以外的疾病。另外，并不是所有AMA阳性患者都会进展为PBC。目前指南也不推荐AMA阳性的患者预防性使用UDCA。总之，在诊断PBC的过程中，需要结合患者的临床特征综合判断，而不能仅凭抗体阳性进行诊断。
参考文献：
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[3] Autoantibodies associated with primary biliary cholangitis are common among patients with systemic lupus erythematosus even in the absence of elevated liver enzymes.Clin Exp Immunol. 2021;203:22-31.
[4] Duan W, Chen S, Li S, Lv T, Li B, Wang X,Wang Y, Zhao X, Ma H, Ou X, You H, Jia J. The future risk of primary biliary cholangitis (PBC) is low among patients with incidental antimitochondrial antibodies but without baseline PBC. Hepatol Commun. 2022 Nov;6(11):3112-3119.
[5] Dahlqvist G, Gaouar F, Carrat F, Meurisse S, Chazouilleres O, Poupon R, et al. Large-scale characterization study of patients with antimitochondrial antibodies but nonestablished primary biliary cholangitis. Hepatology. 2017;65:152–63.
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