本文来源：中华肾脏病杂志, 2023,39(5) : 393-397.
本文作者：刘玉秋 谢筱彤 刘宏 张晓良
钙化防御（calciphylaxis）多见于终末期肾病（end-state renal disease，ESRD）患者，其特征是小血管钙化和微血栓形成导致的难以愈合的皮肤溃疡坏死，病死率高，治疗极具挑战性。一些控制钙化防御进展的有效方法已经提出，本文将结合近年来国内在该病治疗方面进行的有益尝试，对钙化防御治疗的整体策略进行综述。
钙化防御的主要治疗目标是减缓血管钙化进程、提高患者生活质量、防治败血症等严重并发症及延长患者生存期。钙化防御进展迅速且凶险，所以一旦临床怀疑钙化防御，应尽快干预，制定全面且个性化的管理方案。综合运用肾脏病学、皮肤病学、伤口护理、营养及疼痛管理等多学科的技术手段会带来最佳治疗效果。
一、加强风险因素管理及优化支持治疗
1. 慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常管理：钙化防御患者应避免过度补钙及使用高钙透析液，推荐使用非含钙磷结合剂来治疗其高磷血症。伴有血清全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）明显升高的钙化防御患者需加用拟钙剂或手术治疗，但应避免iPTH短时间内迅速下降及过度抑制而影响骨骼转运状态，防止诱发钙化防御进展。本课题组研究发现，当患者长期或大剂量使用活性维生素D及其类似物时，钙化防御的发生率更高。因此，使用这类药物时需从低剂量开始，根据iPTH应答进行药物调整。
2. 其他风险因素管理：虽然目前没有足够的数据支持减少或停止潜在的触发因素，如使用华法林、铁化合物及皮下注射（如胰岛素或肝素）相关创伤等，能够改善钙化防御预后，但是鉴于现有的流行病学数据显示这些因素与钙化防御发病率和病死率之间的相关性，建议对华法林和铁剂等药物的持续治疗进行细致的风险-收益分析。例如，当患者高凝状态被确定为风险因素或存在其他抗凝指征时，可考虑是否有替代华法林的抗凝选择；对于皮下注射，建议间断更换注射部位并避免局部损伤；透析患者使用静脉铁剂治疗时，需综合考虑权衡利弊后设定个体化目标，适量补铁，警惕铁过载。
3. 优化透析处方及营养支持：延长透析持续时间、增加透析次数和采用血液滤过等方式可以优化透析，确保透析充分性，使患者维持较好的临床状态，有助于钙化防御的综合治疗。目前没有证据表明透析本身可以改善钙化防御，因此不推荐超出透析充分性目标的强化透析。有研究报道显示，Rheopheresis作为一种双重过滤的单采技术，可以通过改善血液流变学来促进伤口愈合，但是该方法尚未得到进一步的临床验证。多个研究均观察到钙化防御透析患者的白蛋白水平明显下降，存在典型的营养不良，需加强支持治疗，如改善营养、补充白蛋白、纠正贫血等。
二、皮肤创面处理
创面处理是钙化防御治疗的基础，包括去除坏死组织、促进创面愈合和防治感染。现阶段尚无研究明确清创术对患者自然病程和预后的影响。一方面，钙化缺血性创面较为复杂，清创可能诱发皮肤病变的恶化；另一方面，鉴于钙化防御的死因主要是败血症，感染病灶的手术清创是一种合理的选择。在损伤轻微的情况下，干燥、未感染的焦痂是抵抗感染的天然屏障，不建议将其去除；而当存在大面积坏死，感染风险很高时，可在抗生素的保护下进行清创，结合负压伤口治疗以促进肉芽组织形成，并通过分层皮肤移植将其闭合。最好在无活动性缺血迹象时去除坏死组织。此外，其他创面处理措施包括胶原酶化学清创术、医用蜂蜜产品、无菌蛆虫疗法等，但经验仅限于病例报告。
高压氧疗法是促进顽固性及恶性钙化防御创面愈合的一种有效辅助手段，尤其对肢端受累者有效。由于难以实现局部高压氧，治疗途径、费用及幽闭恐惧症是制约其应用的重要因素，建议将高压氧疗法作为二线治疗。红光疗法利用波长约880 nm的红外光和640 nm的红光相结合，对人体照射产生光化学生物效应，改善血液循环、控制炎症及促进肉芽组织形成，加速创面愈合。中大医院在临床应用中发现，使用红光疗法治疗钙化防御皮肤病变时，患者局部皮肤苍白发冷状况得到显著改善，兼具镇痛作用；而且使用的红光治疗仪属于冷光源，体感舒适并能有效避免皮肤灼伤，安全性高。
三、疼痛管理
疼痛管理是钙化防御具有挑战性的原因之一。疼痛的确切原因尚不清楚，考虑与其缺血性质及存在与神经炎症相关的神经性疼痛有关。虽然建议使用麻醉性镇痛药，但是阿片类药物可能会导致神经毒性代谢物的积累，因而透析患者应避免使用*啡吗**、可待因和氢可酮，羟考酮和氢*啡吗**酮可用于肾功能下降者，但需谨慎给药。芬太尼贴剂对慢性肾脏病患者毒性较低，可作为首选的基础疼痛控制方法，也可与其他药物合用。对于具有难治性疼痛的患者，可联合使用非阿片类药物，如加巴喷丁、氯胺酮，或应用脊髓*醉药麻**。多模式、多阶梯的镇痛方案有益于钙化防御的疼痛管理，参照癌痛三阶梯止痛治疗原则。用药原则为主动预防用药，规律按时给予以持续性镇痛，并客观记录患者疼痛评分及生活质量等变化。
四、药物治疗
尽管已有药物在治疗钙化防御上显示出良好的疗效，但是目前尚无以钙化防御作为适应证的药物被批准，硫代硫酸钠（sodium thiosulfate，STS）等下文探讨的药物均属于超说明书用药。现仅作学术探讨，临床应用前需经过严格的超说明书用药申请及审批。
1. STS ： STS已经成为治疗钙化防御的主流药物之一，是治疗策略中的重要组成部分。其作用机制尚不完全清楚，研究者们认为STS能够从组织中的钙沉积物中螯合钙，溶解成具有高度水溶性的硫代硫酸钙复合物，进一步通过透析去除。另一种提及较多的机制涉及其抗氧化活性，即STS提供电子来修复受损的活性氧，后者促进内皮细胞一氧化氮的产生，通过血管舒张促进再灌注，也可快速缓解钙化防御患者皮肤的缺血性疼痛。
Cicone等于2004年首次使用STS治疗钙化防御并取得了较好疗效，随后越来越多的报道显示其治疗的有效性。由于STS肠道吸收差，静脉注射是其最常见的给药方法。目前STS无标准用法，推荐治疗剂量为25 g/次，每周3次，溶于100 ml生理盐水后静脉滴注，强化透析或连续肾脏替代治疗时需要适当增加剂量。对于维持性血液透析患者，通常于透析最后30～60 min或透析后给药。治疗应持续6个月以上，并在皮肤病变完全愈合后继续维持治疗2个月。在北美费森尤斯医疗保健中心接受STS治疗的172例钙化防御血液透析患者中，73.6%患者的钙化防御相关皮肤溃疡和疼痛得到改善，且1年内病死率下降至35%。STS总体耐受性较好，不良反应主要包括恶心呕吐、头痛、代谢性酸中毒、暂时性低血压和容量负荷增加，应根据不良反应调整剂量或停药。然而，国外报道的这种STS用法和用量并不完全适用于中国人群，患者恶心呕吐等不良反应明显，几乎无法配合治疗，因此需要进一步改良治疗方案。东南大学肾脏病研究所对国内外诊治经验加以系统调研及总结，根据种族差异，在国外基础上适当进行了药物减量，由此确定STS治疗钙化防御的方案（即“中大方案”）：STS从小剂量开始用药，通常以3.2 g（即5 g Na2S2O3•5H2O）为起始剂量，逐渐增加至6.4 g，当出现轻微不良反应时即撤退至前一日最高耐受剂量，用100～250 ml生理盐水溶解后静脉滴注，1次/d，2周为一个疗程，推荐每1～2个月进行一疗程治疗。应用STS后，1～2周内疼痛的改善情况是其长期疗效的重要预测指标。进一步对“中大方案”的有效性及安全性进行分析：第1个疗程后，77.4%（24/31）的患者皮肤损伤进展改善或减慢，25.8%（8/31）的患者疼痛明显缓解，无需继续使用镇痛药物；第3个疗程后，患者存活率为87.1%（27/31），皮肤损伤改善率为80.6%（25/31）；血磷水平和疼痛评分下降与治疗过程显著相关。其中，54.8%的患者从未出现不良反应，仅有1人因不良反应退出治疗，而且胃肠道反应、低血压等不良反应未表现出STS时间-剂量依赖的累积效应。因此，该方案适合中国钙化防御人群，安全性高，并且在中短期内具有显著疗效。
STS还可进行病灶内局部注射，不仅针对性高，避免了静脉给药的潜在不良反应，而且药物用量小、更经济。病灶内给药尤其适用于早期或局灶性钙化防御患者。通常使用1%利多卡因局部麻醉后，将STS（250 mg/ml）注射到溃疡边缘，每个部位注射1～2 ml，两个注射点间隔1～2 cm。每周用药1次，直至病灶完全愈合。因存在化学性腹膜炎的风险，应避免腹腔注射STS；口服用药也较为罕见，生物利用度低，可用于静脉给药后的序贯治疗。
2. 双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）：BPs是焦磷酸盐类似物，能特异性地与骨质中的羟基磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。近来关于BPs治疗血管钙化，尤其是钙化防御的报道越来越多。BPs抑制血管钙化的作用，除了其参与骨保护素和核因子κB途径、降低碱性磷酸酶活性、抑制磷酸盐转运和磷酸钙晶体形成等，还涉及抗炎作用。Caffarelli等对BPs进行系统评价，结果提示依替膦酸钠可减缓血液透析患者的血管钙化进展，而且口服含氮BPs对血管壁厚度和动脉弹性有利。BPs类药物治疗2～4周即可有效缓解钙化防御病变的进展。研究显示透析期间每日口服依替膦酸二钠200 mg并持续14 d或每2周静脉注射帕米膦酸二钠30 mg在钙化防御患者的疼痛控制和伤口愈合上均具有明显效果。因此，对于具有难以控制的高骨转换状态的钙化防御患者或经STS治疗2周后无临床改善时，可考虑使用BPs。由于BPs主要经肾脏排泄，肾损伤患者需谨慎使用，当肌酐清除率<30 ml/min时建议剂量减半，而血液透析患者应在透析期间给药。无动力性骨病患者禁用此类药物。
3. 抗凝：虽然部分存在高凝状态的患者可能从抗凝治疗中获益，但是考虑到有效性和安全性尚不清晰，暂不建议对所有钙化防御患者进行全面抗凝治疗。华法林已被证明会加重钙化防御病变，因此皮下注射普通肝素或低分子肝素成为合并心脏疾病患者的替代抗凝方案。另一种有效的辅助治疗方法是每天低剂量输注阿替普酶，溶解血凝块并恢复灌注。研究显示，直接口服抗凝剂可作为钙化防御患者的首选抗凝剂，包括直接凝血酶*制剂抑**（达比加群）和直接Xa因子*制剂抑**（阿哌沙班、利伐沙班），出血风险小，是一种安全有效的华法林替代药物。在临床抗凝治疗中进行相应评估及监测对达到更佳的抗凝效果及降低出血风险尤为重要，常用的监测指标包括国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间、抗Xa活性测定等。
4. 维生素K：接受血液透析治疗的ESRD患者处于维生素K缺乏状态。基质Gla蛋白（matrix gamma- carboxyglutamate protein，MGP）是血管钙化的有效*制剂抑**，维生素K缺乏会导致MGP羧化不足和功能受损而加重血管钙化。Nigwekar等发现，羧化MGP浓度每降低0.1个单位，钙化防御风险增加1.66倍（ OR =2.66，95% CI 1.05～6.59， P =0.040）。已有报道指出，透析时给予大剂量维生素K治疗，钙化防御病情得到显著改善。鉴于维生素K一旦过量可能增加凝血等风险，所以维生素K治疗方案需要个体化，更适用于合并维生素K缺乏的钙化防御患者。
5. SNF472：2019年底，SNF472获得美国食品和药品管理局、欧洲药品管理局授予的治疗钙化防御的罕用药资格。SNF472作为肌醇六磷酸的六钠盐，是一种有效的血管钙化*制剂抑**，可选择性结合在羟基磷灰石表面，阻止其进一步聚集和形成晶体。SNF472在相同血浆水平内能够有效抑制尿毒症和非尿毒症大鼠心血管钙化的进展，且抑制率均达到60%以上。2018年的一项Ⅰ期临床试验结果显示，在健康志愿者和血液透析患者中静脉注射SNF472均具有良好的安全性和耐受性。CaLIPSO是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验，研究发现SNF472减缓了血液透析患者冠状动脉和主动脉瓣钙化的进展，但未能降低胸主动脉钙化的进展。这些研究都证明SNF472在防治透析患者血管钙化上具有一定功效。SNF472对钙化防御的治疗作用则在一项Ⅱ期开放标签的单臂临床试验中进行了评估，14例钙化防御患者在血液透析和标准护理的基础上加用SNF472，其伤口愈合、疼痛评分和生活质量均随着治疗时间延长而逐步改善，而且无严重的治疗相关不良事件发生；对患者血清中磷酸钙结晶的光谱测量显示，结晶抑制率几乎达到70%。虽然该试验的开放标签性质使得很难得出确切的结论，但是SNF472具有应用前景，现在已经进入Ⅲ期临床试验，距离临床应用又近了一步。
五、结语
尽管钙化防御现阶段缺乏基于循证医学的规范化治疗指南，但是已有明确的临床治疗策略的总结性综述及超说明书用药方案。多专业合作治疗有助于提高钙化防御患者的生存率。已有多种药物被尝试用于治疗钙化防御，并取得较好的疗效，但需更大规模的研究来确定合适的剂量和频率。我国慢性肾脏病人群基数庞大，潜在钙化防御患者不在少数，迫切需要提高对该病的临床认识，同时加强钙化防御防控监测，探索个性化诊疗方案以实现精准治疗。
本文编辑：彭苗