作者：杨中华
来源：脑血管病及重症文献导读公众号
中枢神经系统（CNS）对抗生素治疗的需求量是最重要的问题，主要有两个原因：1. 大脑是免疫豁免的部位，正常情况下脑实质或脑脊液（CSF）中没有白细胞；2. 血脑屏障（BBB）大大降低了抗生素向 CNS 弥散。
从发明第一个抗生素开始，CNS 感染治疗就是研究的重点。脑炎、脑膜炎和脑脓肿的治疗方案不得不遵循抗菌药、抗病毒制剂、抗真菌药物以及抗寄生虫药物的药物代谢动力学（PK）和药效学（PD）特征。治疗的选项大大地受到 BBB 的限制。以至于在临床实践中 CNS 感染治疗的方案都是相似的，CNS 感染的治疗方案异质性远低于其他感染性疾病（如肺炎、腹部感染或皮肤以及皮肤结构感染）。本文总结了确保抗微生物制剂对 CNS 有效的主要参数，特别是抗菌药物。
脑脊液的生理学
CSF 是血浆的超滤液，具有保护脑细胞和清除废物的作用。成人 CSF 产生的速度为0.5 mL/min，2/3起源于脉络丛，1/3来自于脑和脊髓的细胞外间隙。每天 CSF 完全置换5次。CNS 感染对 CSF 的动力学产生了三个方面影响：
1. 增加 BBB 通透性，与炎症的程度呈正比；
2. CSF 流动性减弱，伴高颅压；
3. CSF 梗阻，当堵塞时会发生，比如基底池的渗出物。
抗生素不能在 CSF 中代谢，所以其浓度和半衰期在 CSF 腔室内依赖于渗透和消除的平衡。CSF 和脑间质液之间没有绝对紧密的屏障，因此即使大分子也能通过弥散作用从 CSF 进入大脑。尽管神经组织、细胞外液和 CSF 的药物浓度存在差异，但是从整体看 CSF 浓度能够可靠地估算 CNS 内的药物浓度。
血脑屏障
130年前 Ehrlich 和他同事的界标性实验确立了BBB 的功能。动物静脉内注射苯胺染料能够对除了 CNS 以外的所有器官染色。相反，在 CSF 中注入锥虫蓝（trypan blue）时，脑和脊髓皆会被污染，但是不会污染其他器官。BBB 由蛛网膜脑血管内皮和脉络膜内皮组成，通过紧密连接细胞之间相互连接成一道屏障，由脂质层环绕。抗菌素弥散进入 CNS 主要依赖于它们的跨 BBB 能力，并且与抗菌素分子大小呈反比。
药物的亲油性是 CNS 渗透的另一个主要决定因素。高度（喹诺酮、利福平）或中等（头孢噻肟或头孢曲松）亲脂*药性**物的弥散性远高于亲水*药性**物（青霉素）。决定 CNS 渗透能力的其他因素包括主动转运，脑膜的炎症，蛋白结合。后者的作用主要见于非炎症性脑膜，比如头孢曲松（血浆蛋白结合>90%）的 CNS 弥散率比头孢噻肟（血浆蛋白结合<40%）低15倍。然而，对于脑膜炎患者，蛋白结合对 CNS 弥散的影响是有限的。地塞米松是社区获得性细菌性脑膜炎的辅助治疗措施，会显著降低较大亲水性分子（比如万古霉素） CNS 弥散，但是地塞米松对较小和/或亲脂性分子的影响是有限的。局限性或未累及脑膜 CNS 感染（比如脑室炎、脑脓肿）者，抗菌素 CNS 弥散低于脑膜炎者。
CSF 中抗微生物制剂的PK/PD
在 CNS 中，通过补偿法（complementary approaches）研究抗微生物制剂的 PK。同时测定血浆和 CSF 中一种抗微生物制剂的浓度常被用于估计其在 CNS 中的弥散，但是这个简单的计算方法有很多缺点，因为该方法得出的 CNS 弥散值是变化的，常不准确，是估计值。实际上，留取样本的时机对这些估值的影响很大，因为我们发现血和 CSF 药物浓度曲线差异很大。对于大部分抗生素，CSF 的峰值发生在血浆峰值的几小时后，CSF 中的半衰期远远长于血浆（比如头孢噻肟在 CSF 中的半衰期为9.3h，血中为0.7-1.4h）。
因此，如果 CNS 和血浆样本的浓度接近血浆的峰值，此时弥散率将不足10%；如果几小时后留取样本，此时弥散率将超过100%，因为此时血浆浓度很低而 CSF 浓度仍然接近峰值。只有通过 CSF 和血浆浓度的曲线下面积（AUC）的比率才能可靠地估算 CNS 弥散。
在动物模型和易于获得 CSF 的患者（如放置了脑室外引流管）中，一些抗生素已经采用了这种方法，但是这两种情况存在局限性：1. 动物和人类的抗微生物制剂的 PK 存在差异；2. 脑室外引流极大损伤了 CSF 产生和流动，因此从这些患者获得的数据可能无法推广到 CNS 感染的其他患者：药物的 CNS 渗透能力差别可达1000倍。另外，即使在同一个腔室内CNS 抗微生物制剂的药物浓度也是存在差异的。
大部分药物都通过全身给药，这将导致腰椎内的药物浓度明显高于脑室或脑池内。同样，腰椎 CSF 注入的大部分药物将无法在脑室 CSF 中达到治疗浓度。因此，在选择患者时，如果静脉给药无效，脑室内给予抗微生物制剂可能是最后的补救方法（比如预测到 CNS 浓度低于治疗目标时）。
样本的选择（图1）
Β内酰胺制剂，虽然具有亲水性，是治疗 CNS 感染的重要抗菌素，尽管基线时进入 CNS 的弥散率很差（<15%）。β内酰胺制剂对 CNS 的作用依赖于两个主要方面：1.脑膜炎时弥散率会显著增加（比如青霉素，从2%增加到20%）；2.某些β内酰胺制剂的耐受性很好，可以给予非常高的剂量（比如头孢噻肟，FDA批准治疗普通感染的剂量是2 g/day，但是最大量可达24 g/day）。但必须认识到存在重要的例外情况：1.亚胺培南增加痫性发作的风险，不应用于 CNS 感染；2.β-内酰胺酶*制剂抑**（卡拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）不适宜治疗 CNS 感染，因为他们的 CNS 弥散低，即使脑膜炎患者，并且 CSF 浓度持续低于有效的阈值；3.数据显示几种主要抗葡萄球菌β-内酰胺制剂的 CNS 弥散很弱（比如 cloxacillin 和头孢唑林）。
Fluoroquinolones cumulate the assets for efficacy in CNS infection（亲脂*药性**物，小分子）。然而，大部分氟喹诺酮类药物的耐受性限制了其高剂量，因此它们在治疗 CNS 感染的适应症是有限的（比如，氟喹诺酮敏感菌，其他药物治疗不满意），可以采用可耐受的最大剂量（比如静脉环丙沙星1200 mg/day，左氧氟沙星1000 mg/day，或莫西沙星800 mg/day）。
就 CNS 感染而言，两性霉素 B的作用是个迷；尽管在 CSF 或脑组织中检测不到它的成分，甚至脑膜炎的患者给予高剂量两性霉素 B，临床研究发现它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。在这种情况下，该抗真菌药物的特殊代谢可能扮演着重要作用。
展望
杀菌、非溶菌类抗生素，比如达托霉素和利福平，会降低细菌产物所致的神经损伤。最近几年发现一些方法可以协助药物进入 CNS，比如腺病毒-相关病毒介导基因传送，或抗体纳米载体治疗神经变性病。纳米-载体包括脂肪-载体、碳纳米管、金属载体、高分子材料和乳剂，但是他们大多数仅在体外进行了验证，还没有被设计去转运抗-感染药物通过 BBB。这些新的药物运载方法最终可能被用于提高抗感染药物在 CNS 的渗透。
结论
制定 CNS 感染最佳的治疗方案对每个重症专家都是最大的挑战；治疗时间窗窄，可选用的药物比其他严重感染性疾病更加有限。科学在进步，特别是血浆和 CSF 中的药物浓度方面的研究，但是关于 CNS 感染最佳治疗的许多问题尚未解决。
文献索引：Understanding central nervous system efficacy of antimicrobials.Intensive Care Med. 2019 Jan;45(1):93-96. doi: 10.1007/s00134-018-5270-1. Epub 2018 Jun 23.