本文来源：药物不良反应杂志
当前，我国正值新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）疫情控制和临床救治的关键时期，临床医生急需有关治疗的依据和安全性数据。国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合印发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版 修正版）》（简称《NCP诊疗方案》）指出："目前没有确认有效的抗病毒治疗方法，可试用干扰素-α雾化吸入（成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2 ml、2次/d）、洛匹那韦/利托那韦[（200 mg/50 mg，每粒）每次2粒、2次/d，或可加用利巴韦林（500 mg/次、2～3次/d静脉输注）]。"另外，瑞德西韦也在我国部分医院展开了临床试验。笔者收集国内外有关上述3种已上市抗病毒药物在SARS冠状病毒（coronavirus，CoV）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）CoV感染治疗中有效性和安全性研究的文献和在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染治疗中安全性的研究，以及有关瑞德西韦临床前和Ⅰ期临床试验、治疗埃博拉病毒感染的临床试验及试用于1例NCP治疗的文献，主要就药物的安全性进行简要综述，旨在为NCP抗病毒治疗安全用药提供参考。
1 干扰素-α
干扰素（interferon，IFN）是人体免疫系统淋巴细胞在病毒刺激下产生的一种淋巴因子，属于一种糖蛋白，有抑制病毒复制和免疫调节的作用。根据IFN蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将IFN分为α、β、γ、λ、ω等亚型。IFN-α和IFN-β又被称为Ⅰ型IFN，IFN-γ为Ⅱ型，IFN-λ为Ⅲ型。同一型IFN还可按氨基酸组成差异再分多个亚型，如IFN-α1、IFN-α2、IFN-α3等，在同一亚型内又可细分为IFN-α2a、IFN-α2b和IFN-α2c。现在公认IFN-γ只有1个亚型，IFN-β有2个亚型（IFN-β1a和IFN-β1b），而IFN-α有约20余个亚型。IFN-ω也属于IFN-α家族，其结构和大小与其他IFN-α稍有差异，但抗原性有较大的不同。
在临床上应用的IFN有许多剂型，主要为注射剂，用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎、尖锐湿疣等病毒感染，也可用于某些肿瘤的治疗。另外，IFN还有一些外用或局部给药剂型，如凝胶、软膏、滴眼液、滴鼻剂和喷雾剂等。目前我国《NCP诊疗方案》中推荐的干扰素-α雾化吸入剂是使用干扰素注射剂500万U或相当剂量加入灭菌注射用水2 ml自行配制的。
1.1 IFN治疗SARS的研究
Hensley等通过体外试验证实，IFN-β1a对接种在细胞内的SARS-CoV有明显的抑制作用。Haagmans等用聚乙二醇化IFN-α预防性治疗SARS-CoV感染猕猴，发现聚乙二醇化IFN-α可明显降低SARS-CoV在猕猴体内的复制和排泄，而且肺损伤面积减少80%。作者认为聚乙二醇化IFN-α可作为SARS爆发情况下医务人员和患者家属的预防*药性**物和SARS治疗的候选药物。
Loutfy等在2003年进行了复合IFN-α1治疗SARS的开放性队列研究，13例患者单独接受糖皮质激素治疗（激素治疗组），9例患者接受糖皮质激素联合皮下注射复合IFN-α1治疗（联合治疗组），结果显示，激素治疗组13例患者中有5例（38.5%）被转移到重症监护病房，其中3例（23.1%）需要插管和机械通气，1例（7.7%）死亡；联合治疗组9例患者中有3例（33.3%）被转移到重症监护病房，其中1例（11.1%）需要插管和机械通气，无一例死亡。联合治疗组患者肺部X线影像学异常缓解和需要吸氧的中位时间均明显短于激素治疗组（4 d比9 d，P=0.001；10 d比16 d，P=0.02），血氧饱和度明显高于激素治疗组（P=0.02）。患者对复合IFN-α1的耐受性良好，1例患者因发热停药，但停药后患者仍持续发热，考虑可能为原有疾病所致。其他使用IFN-α1治疗的患者均无流感样症状、肌痛或抑郁症发生，1例患者于治疗最后一天出现中性粒细胞减少，停药后好转。
李建国等对IFN-α治疗SARS的疗效和安全性进行了回顾性分析。观察组患者41例，使用IFN-α组联合糖皮质激素治疗的，IFN-α用法用量为100万U/d肌内注射或皮下注射连续6～10 d；对照组患者46例，仅使用糖皮质激素治疗；其他支持疗法相同。结果显示，观察组患者的肺部X线影像学异常改善时间和住院时间均明显短于对照组（46例）[（11.12±2.86）d比（15.79±3.15）d，（16.06±6.27）d比（20.47±6.16）d]，甲泼尼*使龙**用剂量明显低于对照组[（272.94±154.59）mg比（414.12±192.32）mg]，差异均有统计学意义（均P<0.05）；但是，IFN-α治疗未缩短发热持续时间。在IFN-α治疗期间，IFN-α组和对照组发生白细胞减少者（白细胞计数<3.0×109/L）分别为28和32例，需要给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗者分别为12和16例，组间差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 IFN鼻腔和气道给药对SARS-CoV的作用
高虹等以恒河猴为实验对象观察了重组人IFN-α2b鼻腔喷雾剂对SARS-CoV感染的预防治疗作用，实验组恒河猴（5只）在以SARS-CoV进行攻击前19和1 h、攻击后7、23、31、47、55、71、95和119 h使用重组人IFN-α2b鼻腔喷雾剂喷鼻，对照组恒河猴（5只）未使用IFN。结果显示，对照组5只猴在SARS-CoV攻击后1～2 d均发生体温一过性升高，第3天全部出现精神欠佳、活动减少、摄食量减少，3只猴出现呼吸短促等临床症状，5只猴的咽拭子均检测出SARS-CoV，2只猴的大体解剖显示肺脏病理符合典型的SARS肺炎性病变；而实验组5只猴无一只被SARS-CoV感染。作者认为重组人IFNα-2b鼻腔喷雾剂可以有效阻断或减弱SARS-CoV对恒河猴的感染。
于德宪等在2003年5月SARS流行期间采用实验流行病学的方法进行IFN-α2b喷雾剂预防SARS-CoV等呼吸道病毒感染的人群试验研究。研究对象共14 391人，均为SARS流行区的易感人群，分布于河南、北京、天津、河北、内蒙和广东的21个单位。其中8 881人为试验组（IFN-α2b喷雾剂90万U分别喷左右鼻腔和咽喉部、2次/d，连用5 d），5 510人为对照组（空白对照）。研究分为IFN-α2b喷雾剂预防SARS-CoV感染和预防其他呼吸道病毒感染2个阶段。结果显示，第一阶段中接触SARS患者机会相等的试验组930人和对照组800人用药15 d后血清SARS-CoV-IgG抗体阳性率分别为2.15%和3.50%，组间差异无统计学意义（P>0.05）。在第2阶段研究中的部分受试者血清学研究结果显示，用药15 d后不同呼吸道病毒抗体，试验组SARS-CoV-IgG抗体阳性率与对照组比较差异无统计学意义[1.94%（9/465）比2.85%（16/562），P>0.05]，而副流感病毒1～3型、B型流感病毒、腺病毒3、7型和呼吸道合胞病毒IgM抗体阳性率均低于对照组[6.45%（30/465）比19.40%（109/562），P<0.01；4.52%（17/376）比13.60%（51/375），P<0.01；4.30%（20/465）比7.12%（40/562），P=0.05；17.20%（80/465）比25.62%（144/562），P<0.01]，说明IFN-α2b喷雾剂鼻和咽部喷雾能不同程度地降低人群常见呼吸道病毒的感染率。
1.3 IFN-α的安全性
IFN-α皮下或肌内注射给药的常见不良反应包括流感样症候群、骨髓抑制、失眠、抑郁、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等；长期治疗可能诱导自身抗体产生，导致自身免疫性疾病（如甲状腺炎、银屑病等）；少见的不良反应包括精神异常、肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变等。幸运的是，IFN治疗CoV感染仅为短期应用，在有限的临床研究中未发现导致长期器质性病变的报道，短期用药中常见的流感样症候群和骨髓抑制一般停药后即可消失。
IFN气道给药的安全性研究较少。陈清等对使用IFN-α2b喷雾剂期间的安全性进行了随机对照研究。IFN-α2b喷雾剂的用法为300万IU/ml、2次/d，每次分别喷在左、右鼻腔及咽喉部，连用5 d。结果显示，与对照组（2 857例）比较，用药组（1 272例）体温未见异常，但头痛[（4.83%～7.09%）比（2.63%～4.48%）、头晕[（7.17%～11.63%）比（2.98%～5.12%）]、乏力[（8.55%～15.06%）比（4.80%～9.67%）]、肌肉酸痛[（4.43%～7.09%）比（3.61%～5.71%）]、咽痛[（6.25%～8.72%）比（3.85%～5.96%,）]、腹痛[（2.30%～5.50%）比（1.79%～2.98%）]、腹泻[（2.45%～5.66%）比（2.31%～3.36%）]等不良反应的发生率均高于对照组（均P<0.05）。IFN-α2b喷雾剂可引起一些较轻的可逆性流感样不良反应，主要出现在用药的前3 d。何兰杰等对重组人IFN-ω鼻*剂喷**不良反应进行了临床观察。鼻*剂喷**用药后的主要不良反应为流感样症候（15.6%，85/545），以头痛、头晕症状为主，部分受试者体温增高，最高体温38.2 ℃；停药后头晕、头痛、发热症状即缓解。所有受试者血生化和血常规检查均未发现异常。说明IFN气道给药较皮下或肌内注射给药更安全，也可能出现流感样症状等不良反应，但程度较轻，停药后即可消失。
2 利巴韦林
2.1 利巴韦林治疗SARS的研究
利巴韦林是20世纪70年代发现的一种具有广谱抗病毒作用的核苷类似物。在2003年SARS-CoV突现人间的情况下，有医生曾试用该药治疗SARS。Poutanen等报道了应用奥司他韦、利巴韦林联合广谱抗生素治疗7例SARS患者的经验，参考流行性出血热的治疗方法，利巴韦林给药途径为静脉滴注，首次剂量为2 g，以后为1 g、1次/6 h连续4 d，500 mg、1次/8 h连续4～6 d。7例患者中，5例患者明显改善，1例改善，1例死亡。Booth等对加拿大144例SARS患者临床特征、治疗和短期预后进行了回顾性分析，其中126例（88%）的治疗方案包括静脉滴注利巴韦林，用法和剂量与Poutanen等报道的相似。结果显示，应用利巴韦林的患者疗效未明显改善，却出现了较多不良反应，发生溶血者占76%，血红蛋白（hemoglobin，Hb）下降≥20 g/L者49%，丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶升高1.5倍者40%，发生心动过缓者14%，因不良反应而中断治疗者18%。作者认为利巴韦林不良反应与剂量过大有关。
我国关于利巴韦林治疗SARS的文献中以报道该药不良反应者居多，仅司斌等报道了SARS患者使用利巴韦林治疗的疗效。小剂量组18例患者静脉滴注利巴韦林600～1 000 mg/d（分2次），大剂量组20例患者静脉滴注利巴韦林1 000～3 000 mg/d（分2次），2组其他对症支持治疗相同。38例患者中35例在治疗2周内体温降至正常，一般情况改善；38例患者全部治愈，无一例死亡；用药后患者血清尿素氮水平较用药前升高（P<0.05），肝功能和红细胞均无明显无明显变化；但该研究未设对照组。关于利巴韦林的不良反应，付琦等的病例对照研究结果显示，应用利巴韦林（口服0.2 g、3次/d或静脉滴注0.5 g、1次/8 h）治疗的SARS患者用药期间心率减慢和心动过缓发生率均明显高于未用利巴韦林的患者[27.41%（37/135）比8.70%（4/46），5.93%（8/135）比2.17%（1/46），均P<0.05]。也有学者观察了利巴韦林对SARS患者Hb的影响。苏浩等报道57例SARS患者静脉滴注利巴韦林500～1 000 mg/d，用药时间为（12.84±3.87）d，用药总剂量为（11.31±4.25）g，用药后Hb水平明显低于用药前[（116.40±14.24）g/L比（131.51±19.57）g/L，P<0.05）]，贫血（男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L）患者占比明显高于用药前[42.1%（24/57）比15.8%（9/57），P<0.05]；Hb下降的幅度与利巴韦林累积总量及总用药时间无关，而与该药的每日用量相关（P<0.01）。
在SARS流行结束以后，Saijo等在体外试验中证实咪唑立宾和利巴韦林对SARS-CoV都有选择性抑制作用，但咪唑立宾对SARS-CoV Frankfurt-1和SARS-CoV HKU39849的50%抑制浓度（IC50）分别为3.5和16 μg/ml，而利巴韦林的IC50分别为20和80 μg/ml；利巴韦林对SARS-CoV抑制的剂量超过其50%细胞毒性浓度，临床使用的利巴韦林剂量无法达到体外试验所需的有效抗SARS-CoV的浓度。Morgenstern等体外试验证实，在动物和人类细胞系中利巴韦林有协同IFN-β抑制SARS-CoV复制的作用。
2.2 IFN-α联合利巴韦林治疗MERS的研究
Al-Tawfiq等使用口服利巴韦林联合皮下注射IFN-a2b治疗5例MERS危重患者，但无一例患者存活。作者认为虽然利巴韦林和IFN可能对MERS-CoV有效，但这5例患者的用药时间较晚（入院后11～21 d）且为有多种并发症的危重患者，这类患者可能无法从联合抗病毒治疗中获益。Omrani等的回顾性队列研究结果显示，20例口服利巴韦林联合皮下注射聚乙二醇IFN-α2a治疗的严重MERS患者（观察组）在治疗14 d后有14例（70%）存活，而未用利巴韦林和IFN治疗的对照组（其他支持治疗与观察组相似）24例患者中只有7例（29%）存活（P=0.004）；28 d后2组患者的存活率分别为30%（6/20）和17%（4/24），组间差异无统计学意义（P=0.54）；但观察组的Hb水平下降值明显大于对照组[（4.32±2.47）g/L比（2.14±1.90）g/L，P=0.002]。利巴韦林联合聚乙二醇IFNα-2a治疗可明显提高严重MERS患者14 d的存活率，但28 d的存活率2组无差异。
Arabi等对2012年9月至2018年1月在沙特阿拉伯14家医院确诊的349例MERS重症患者的回顾性队列研究结果显示，接受皮下注射IFN（IFN-α2a、IFN-α2b或IFN-β1a）和/或利巴韦林（未提供给药途径）抗病毒治疗患者（144例）的病死率与未用IFN和/或利巴韦林治疗的患者（205例）比较，差异无统计学意义（比值比=1.03，95%置信区间：0.73～1.44，P=0.87），IFN和/或利巴韦林的应用并未加快MERS-VoC清除的速度（风险比=0.65，95%置信区间：0.30～1.44，P=0.29）。
Morra等收集8项非随机对照的MERS治疗研究进行了系统评价和meta分析，共116例患者中68例应用皮下注射IFN（IFN-α2a34例，α-IFN-2b 22例，IFN-α1a 12例）联合口服或静脉滴注利巴韦林治疗（观察组），48例未使用IFN和利巴韦林（对照组）。有效性结局分析结果显示，观察组和对照组患者病死率相似[71%（48/67）比71%（34/48），P=1.000]，不同类型IFN组之间患者的病死率差异也无统计学意义（P=0.650）。安全性结局分析结果显示，观察组有2例患者胰酶水平升高，20例患者Hb水平下降了4.32 g/L（其中1例为严重溶血反应）。但作者同时分析了影响疗效的其他因素，观察组患者中合并高血压、慢性肾病和需要肾透析的患者比例明显高于对照组，观察组中有13例患者从确诊到使用IFN和利巴韦林治疗的时间平均为12 d，因此观察组病死率与对照组相近的原因可能与该组患者并发症较多和用药时间较晚有关。
2.3 利巴韦林的安全性
利巴韦林的主要不良反应是溶血和致畸作用。利巴韦林可以破坏人的红细胞，使红细胞发生溶解，即溶血反应。溶血的发生与药物剂量相关，但也因人而异。利巴韦林减量或停用后贫血症状即可好转。肾功能不全者可出现严重溶血反应，一般禁用利巴韦林治疗。利巴韦林治疗期间应定期进行血细胞检测，包括Hb、红细胞计数和网织红细胞计数。利巴韦林对胚胎有致畸作用，为妊娠安全程度X级药物，妊娠妇女禁用。这可能与该药能够掺入人体细胞核酸的合成有关，因此也使其具有潜在的致癌性。利巴韦林的其他不良反应包括恶心、干咳、皮肤干燥、瘙痒或皮疹、肌痛、精神抑郁、焦躁、心烦意乱以及高尿酸血症等，有时可引起心脏不良反应。与IFN联合应用时，利巴韦林的不良反应更加明显。
利巴韦林与某些抗艾滋病药物（去羟肌苷、拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、司他夫定等）有相互作用，可增加这些药物的血药浓度，使其线粒体毒性增加。利巴韦林可降低华法林的血药浓度，使其疗效降低，同时应用时应注意调整华法林的剂量。
3 洛匹那韦/利托那韦
洛匹那韦属于抗HIV蛋白酶*制剂抑**，通过抑制HIV蛋白酶，使病毒复制过程产生的Gag-Pol聚蛋白不能顺利裂解，病毒核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类（逆转录酶、整合酶、蛋白酶）不能正确及大量形成，导致不成熟的、无传染性的病毒颗粒形成，从而抑制HIV复制。洛匹那韦单独服用的生物利用度差，而利托那韦有细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4*制剂抑**的作用，可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，明显增加洛匹那韦的血药浓度，从而提高抗病毒治疗效果。洛匹那韦和利托那韦组成的复方制剂是国际上广泛应用于临床HIV感染治疗的蛋白酶*制剂抑**类药物。在体外试验中，洛匹那韦/利托那韦对SARS-CoV和MERS-CoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶有抑制作用，因此在SARS、MERS和本次NCP疫情中得到关注。
3.1 洛匹那韦/利托那韦治疗CoV感染的研究
香港学者Chu等报道，洛匹那韦和/或利托那韦在体外病毒敏感性试验中具有抗SARS-CoV活性；应用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林口服治疗的SARS患者治疗21 d后急性呼吸窘迫综合征发生率和病死率[2.4%（1/41）和0（0/41）]的风险均明显低于历史对照的单用利巴韦林治疗的患者[22.5%（25/111）和6.3%（7/111），]，差异均有统计学意义（均P<0.001）。较早使用洛匹那韦/利托那韦治疗（中位时间3.5 d）的患者（初始治疗组）与较晚治疗（中位时间14 d）的患者（挽救治疗组）和历史对照组患者比较，糖皮质激素用量减少（分别为0 g、2.5 g和1.5 g；均为P<0.001），医院内感染发生率减少（分别为0、27.6%和25.2%，P=0.043和P=0.048），病毒载量减少且外周淋巴细胞计数增加。多因素分析表明，年龄、乙型肝炎病毒感染以及未使用洛匹那韦/利托那韦抗病毒药物治疗是SARS患者不良结局的独立预测因素。
Kim等报道2015年韩国MERS疫情爆发期间使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林成功治疗1例64岁的MERS患者，利巴韦林剂量为首次2.0 g，以后1.2 g/d，分3次口服；洛匹那韦/利托那韦剂量为每次2粒（每粒200 mg/50 mg）、2次/d口服，共用药7 d。治疗期间仅有血清胆红素和转氨酶水平轻度升高。Chan等报道洛匹那韦/利托那韦联合IFN-β1b治疗MERS感染绒猴效果良好。Arabi等的洛匹那韦/利托那韦联合IFN-β1b治疗MERS的随机对照试验正在进行中，目前尚未发布研究结果。
Wang等报道了我国4例NCP患者使用洛匹那韦/利托那韦联合阿比朵尔和中药舒风解毒胶囊治疗的效果。4例患者的入院时间为2020年1月21至24日，截至2月4日已有3例患者肺炎相关症状明显改善，其中2例连续2次以上病毒检测阴性并出院，1例已有1次病毒检测阴性，另1例使用辅助人工呼吸器的重症患者也出现好转迹象。
3.2 洛匹那韦/利托那韦的安全性
洛匹那韦/利托那韦的安全性信息主要来自治疗艾滋病的经验。根据Vogel和Rockstroh对4项临床试验数据的统计，616例成人患者服用洛匹那韦/利托那韦治疗48～312周，最常见的不良事件是腹泻（14.3%），其次是其他胃肠道紊乱，包括恶心（7.3%）、呕吐（2.1%）和腹痛（1.9%）等，另外还有乏力、头痛和皮疹；儿童患者重度不良反应发生率低，以皮疹最常见。在艾滋病长期治疗中，还观察到一些患者出现脂代谢异常，主要表现为血脂水平升高，可能增加心血管事件发生的风险，少数患者可能发生胰腺炎。利托那韦有潜在肝毒性，长期应用可能导致肝功能异常，但由于利托那韦的剂量较小，严重肝损伤较罕见。所幸SARS、MERS和NCP都属于急性呼吸道感染性疾病，不会像治疗艾滋病一样长期用药。
洛匹那韦/利托那韦是CYP3A4*制剂抑**，与主要通过CYP3A代谢的药物联用，可增加这些药物血浆浓度，增强其治疗作用和副作用。因此，主要通过CYP3A代谢的药物或严格禁忌与洛匹那韦/利托那韦联用，或需要调整剂量。严格禁忌联用的药物包括：（1）抗组胺药阿司咪唑和特非那定和胃肠动力药西沙必利，联用可导致危及生命的心律失常；（2）麦角碱衍生物二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺和甲麦角新碱，联用可导致致使的药物中毒（不明白什么意思？），（3）镇静/催眠药咪唑安定和*唑三**仑，联用可导致危及生命的心律失常、严重镇静和呼吸抑制。另外，与抗心律失常药胺碘酮、苄普地尔、利多卡因和奎尼丁等联用可能导致严重心律失常，须慎用或在严密监测下使用；不建议与洛伐他汀、辛伐他汀等降脂药物联用，因为可能会增加发生肌病和横纹肌溶解症的风险。洛匹那韦/利托那韦在妊娠妇女中的安全性被归为C类，妊娠妇女须权衡利弊后使用。
4 瑞德西韦
瑞德西韦是一款腺嘌呤类似物的药物前体，属于核苷类似物，其结构与治疗艾滋病和乙型肝炎的抗病毒药物丙酸替诺福韦类似。瑞德西韦具有广谱的抗病毒作用，在细胞培养和动物模型中对MERS-CoV和SARS-CoV均表现出良好的抗病毒活性，并且已在非洲开展了治疗埃博拉病毒感染的临床试验。Wang等的体外细胞试验结果显示，瑞德西韦抑制引起本次疫情的新型冠状病毒——SARS-CoV-2的半数最大效应浓度（concentration for 50% of maximum effect）达到0.77 nmol/L，而半数细胞毒性浓度（50% cytotoxic concentration）>100 nmol/L，说明该药对SARS-CoV-2有较强的抑制作用和较小的毒性。
4.1 瑞德西韦治疗的首例NCP
Holshue等报道1例53岁男性2020年1月15日从武汉探亲返美后出现发热症状，被诊断为美国首例NCP，于1月20日被收入西雅图附近一家医院的隔离病房。患者在住院第5天病情加重，第6天出现典型的肺炎症状，血氧饱和度从入院时的0.96下降到0.90。住院第7天，患者接受了瑞德西韦静脉滴注。次日，患者的临床症状得到明显改善，不再需要吸氧，血氧饱和度恢复到了0.94～0.96。该篇报道发表于美国时间的1月31日。截至1月30日，该患者虽仍在住院，但体温已恢复正常，唯一的症状是咳嗽，且严重程度与日俱减。该文献发表后，立即引起全球的关注。目前，2项Ⅲ期临床试验已经我国启动，检验瑞德西韦治疗新冠病毒感染患者的疗效，预计最早在今年4月完成。
4.2 瑞德西韦的安全性
有关瑞德西韦的安全性研究较少，主要来源于临床前的动物实验、Ⅰ期临床试验和治疗埃博拉病毒感染的临床试验。
根据WHO对治疗埃博拉病毒感染的临床试验药物专家咨询会提供的资料，在瑞德西韦剂量≥20 mg/kg的动物实验中，未观察到该药对呼吸系统、神经系统和心血管系统的不良影响；在大鼠和食蟹猴持续4周给药的研究中，确定了肾脏为瑞德西韦的靶器官，但检查动物的血生化和尿液分析均无异常发现；检测动物肝功能、解剖动物肝脏观察肝脏重量或显微镜病理检查，均未发现明显异常；动物实验也未发现瑞德西韦存在遗传毒性。目前尚未在动物或临床上进行有关药物相互作用的研究，不清楚与其他药物的相互作用情况及其禁忌证。在Ⅰ期临床试验中，至少有100名健康受试者接受了静脉滴注瑞德西韦的治疗。单次静脉滴注瑞德西韦3～225 mg，受试者耐受性好，没有观察到对肝脏和肾脏的毒性及其他剂量相关的毒性。多剂量静脉注射瑞德西韦150 mg，每日1次，连续7或14 d，受试者总体耐受性良好。在研究过程中，没有受试者出现3或4级实验室指标异常。观察到几位受试者发生可逆的1或2级ALT或AST水平升高，但总胆红素、碱性磷酸酶和白蛋白均无异常。所有受试者的国际标准化比值均无异常或无明显变化，也未观察到该药对肾功能的影响。但WHO仍建议临床应监测肝、肾功能。
在一项治疗埃博拉病毒感染的Ⅱ期随机对照试验中，75例使用瑞德西韦治疗的患者中8例发生了9项严重不良事件，但仅有1例发生低血压并死亡者被研究者判定与瑞德西韦可能有关，但也不排除为埃博拉病毒感染本身所致。
5 结语
自从NCP疫情爆发以来，如何迅速开发有效抑制SARS-CoV-2的药物成为业界和大众关注的热点问题。除了上述几种药物，法匹拉韦（favipiravir）、加利司韦（galidesivir）、磷酸氯喹（chloroquine）和阿比朵尔（umifenovir）在体外试验和动物实验中都被发现对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。我们将拭目以待，期望瑞德西韦临床研究的结果，也期望着开发出更有效和安全的药物，早日征服SARS-CoV-2导致的这场疫情。
本文编辑：李菁锦
（参考文献略）
