美国卵巢癌发病率趋势与绝经期激素治疗使用模式变化的关系
目的
2002 年妇女健康倡议 (WHI) 发布报告称，美国绝经期激素疗法 (MHT) 使用量急剧下降与乳腺癌发病率下降有关。鉴于 MHT 的使用也与卵巢癌风险增加相关，我们测试了 2002 年之后卵巢癌发病率是否发生变化。
方法
使用北美中央癌症登记协会数据库（1995年至2008年；N = 171,142例卵巢癌），我们应用标准分析方法和年龄-周期-队列（APC）模型来估计之前（1995年至2002年）卵巢癌发病率的变化）以及 WHI 报告之后（2003 年至 2008 年）。
结果
在 WHI 宣布之前，年龄 ≥ 50 岁的女性中，年龄标准化卵巢癌发病率每年下降 0.8%（95% CI，每年 -1.8% 至 -0.5%）；在 WHI 报告发布后，该比率每年下降 2.4%（95% CI，每年 -2.5% 至 -2.2%）。APC 模型证实，在 WHI 报告发布后，经年龄和出生队列效应调整后，卵巢癌发病率加速下降。这种突然的变化在最有可能使用 MHT 的女性（即 50 至 69 岁的女性、白人女性以及 MHT 处方频率最高地区的居民）中尤为明显。子宫内膜样组织学亚型的变化最大。
结论
2002 年左右 MHT 使用量显着减少后，卵巢癌发病率加速下降，其中子宫内膜样癌变化最大。这种强烈的时间关联，虽然没有证明激素在卵巢癌发生中的因果作用，但表明未来支持癌症控制工作的分析研究应该阐明激素暴露对卵巢癌亚型的发展和行为的作用。
介绍
卵巢癌是美国最致命的妇科恶性肿瘤，预计 2012 年将导致 22,280 例病例和 15,500 例相关死亡。大多数卵巢癌女性患者均已处于晚期疾病，尽管积极治疗，但仍常常致命。因此，基于对肿瘤发病机制的更深入了解，开发早期检测或预防这些肿瘤的改进方法是研究重点。
历史实例表明，特定激素暴露流行率的突然时间变化与癌症发病率的快速变化之间的联系可能有助于深入了解癌症的发生。在 20 世纪 70 年代，外源性非对抗性雌激素的使用增加与子宫内膜癌发病率增加之间的相关性为病因关系提供了证据。2002 年，妇女健康倡议 (WHI) 的结果将雌激素加孕激素联合更年期激素治疗 (MHT) 与不良健康影响联系起来，随后 MHT 的使用急剧减少，无论美国的配方或地理区域如何州，随着乳腺癌发病率的下降，支持这些药物与乳腺癌之间的联系。然而，尚未对卵巢癌发病率进行可比分析。
基于人群的病例对照和前瞻性研究的荟萃分析发现，使用纯雌激素 MHT 会使卵巢癌风险增加 22%（风险比为 1.22；95% CI，1.18 至 1.27），并且雌激素加孕激素联合治疗风险增加 10%（风险比，1.10；95% CI，1.04 至 1.16）。自荟萃分析以来，另外三项队列研究已发表；最大的研究表明联合使用 MHT 与卵巢癌风险之间存在统计学上显着的联系，而较小的研究则报告了风险增加但不显着。2002年之前，卵巢癌发病率缓慢下降，但尚不清楚这种趋势在WHI公布后是否发生改变。鉴于流行病学证据表明，非对抗性雌激素会增加卵巢癌风险，而最近的证据表明联合 MHT 也存在类似（尽管较弱）的关联，我们假设 2002 年 WHI 公告之后，卵巢癌发病率将加速下降。
为了检验我们的假设，我们分析了 2002 年中期 WHI 宣布前后卵巢癌发病率的时间趋势。鉴于卵巢癌发病率几十年来一直在下降，我们应用连接点回归模型并使用年龄-周期-队列 (APC) 模型来分析时间变化，并根据年龄和出生队列的相互关联影响进行调整。具体而言，我们测试了 2002 年之后下降速度是否突然加速。此外，我们还按年龄、种族、组织学亚型以及按 MHT 处方频率分类的美国地区进行了分层分析。为了获得此分析所需的统计功效，我们使用了来自大型北美中央癌症登记协会 (NAACCR) 的数据，该协会覆盖了超过 80% 的美国人口。
讨论
我们的分析显示，多年来 50 岁及以上女性的卵巢癌发病率下降速度在 2002 年左右加速，这与 WHI 研究中与使用 MHT 相关的健康警告相吻合。此外，使用 APC 模型来完善连接点回归的结果，我们证明 50 岁及以上女性的衰退速度更快，且与年龄和队列影响无关。WHI 公告后卵巢癌发病率的下降与之前报道的观察结果相似，即 2002 年 MHT 处方的减少与乳腺癌发病率的下降有关。这两种激素敏感癌症的发生率在同一时期内突然发生变化，强化了 MHT 的使用与两种肿瘤发病率下降之间的联系，并且与激素对乳腺癌和卵巢癌的发生具有促进作用的观点是一致的。
APC 期相对风险显示，最有可能使用 MHT 的女性群体（即 50 至 69 岁的女性、白人女性以及 MHT 处方频率最高地区的居民）下降最为显着。我们还观察到 2002 年左右子宫内膜样和浆液性组织学亚型发生了统计上显着的时期变化，其中子宫内膜样卵巢肿瘤的发病率变化最大。总体而言，对于浆液性肿瘤，时期相对风险表现出独特的模式，在 2002 年之后略有增加，然后下降。然而，相对风险因组织学亚型而异，这可能与病因异质性有关，激素暴露会影响某些类型的卵巢癌症比其他人多。
我们考虑了减少 MHT 使用的替代方案来解释 2002 年之后卵巢癌发病率下降的原因，但认为这些可能性较小。为了解释 2002 年之后卵巢癌发病率突然加速下降的原因，暴露的患病率必须在该时间段内迅速变化。据我们所知，我们不知道任何其他与 MHT 使用类似的时间关系的日历周期变化（例如筛选）。此外，我们使用 APC 模型来调整潜在的混杂年龄和出生队列影响，例如与口服避孕药使用相关的影响。这种下降不太可能是美国卵巢切除术流行率的影响，因为从 2002 年到 2006 年，美国卵巢切除术的实施率有所下降，使更多的女性而不是更少的女性面临风险。事实上，尽管卵巢切除术可有效降低卵巢癌风险，并且其益处在BRCA1/2突变携带者等高危女性中已得到充分证明，但人们普遍缺乏对卵巢切除术对卵巢癌风险的潜在预防作用的认识。过去几年的减少。对卵巢转移的认识提高以及对输卵管原发性肿瘤的更好认识也可能对比率产生适度的影响，但在分析的这些年里，影响可能很小，并且不会显示时间、人口和人口特征。我们确定的区域特异性。这种担忧与粘液癌最为相关，粘液癌的减少至少部分是由于更好地识别卵巢胃肠道转移所致。最后，使用选择性雌激素受体调节剂进行化学预防，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，不太可能解释观察到的数据，因为这些药物尚未被证明可以降低卵巢癌风险并且芳香酶*制剂抑**的使用是最近才出现的。在我们评估的时间段内，这种做法不会影响卵巢癌的发病率。
该分析的主要优势包括可获取来自美国具有代表性的、区域多样化人群的大量数据点，以及使用 APC 模型来专门估计根据年龄和队列效应进行调整的时期效应。我们的分析和任何其他描述性分析的一个主要限制是，它只能用于生成有关致癌作用的假设，而不能确定观察到的发病趋势的原因。其他限制包括我们无法将个体 MHT 的使用与癌症的发展联系起来，以及病理错误分类的可能性。另一个限制是我们使用了建模结果（连接点和 APC 分析），但我们对观察数据和建模数据的发现是一致的，并提供了补充证据。
我们的数据表明，2002 年 WHI 宣布后 MHT 使用量的下降与卵巢癌发病率的加速下降之间可能存在联系，而卵巢癌发病率的加速下降与乳腺癌发病率的下降是平行的。 目前尚不清楚卵巢癌发病率是否会在我们的研究期结束后继续下降，而且我们的描述性研究无法建立外源激素暴露与卵巢癌之间的直接因果关系。尽管如此，我们的结果提供了令人信服的时间证据，证明激素暴露会导致卵巢癌的发生，并为子宫内膜样癌提供了最明确的建议。事实上，浆液性癌（卵巢癌死亡的主要原因）的发病率变化很大，但幅度比子宫内膜样肿瘤小得多。尽管有一些大型研究将 MHT 的使用与浆液性癌风险增加联系起来，但目前这种关联似乎尚未建立。因此，我们对浆液性癌的发现不应被过度解释。
总之，分析研究表明，早期使用口服避孕药对卵巢癌具有高度保护作用，而 MHT 的使用会增加卵巢癌的风险，有限的数据表明芳香酶*制剂抑**可能具有治疗卵巢癌的价值，所有这些都支持这样的观点：激素机制对于某些卵巢癌的病因学很重要。我们基于 171,000 起事件案例的描述性调查结果并非旨在告知女性个体关于 MHT 使用的决定。相反，它们的提出是为了澄清国家模式，并强调需要增加我们对卵巢癌发展中激素机制的了解，这最终可能使女性能够做出基于证据的个人决定，并指导对癌症控制有影响的政策。
Ovarian cancer incidence trends in relation to changing patterns of menopausal hormone therapy use in the United States - PubMed