目前，结核病仍是全球重要的公共卫生问题，全球每年发病患者数达1000万例，中国每年也有近100万例的结核病患者。其中，敏感结核病的治疗成功率＞90%，而全球耐药结核病的治愈率仅为50%左右，耐药患者的治疗一直是国内外关注的重点。
在第九届国际肝病及感染病诊疗方法新进展学术研讨会上， 首都医科大学附属北京胸科医院初乃惠教授 分享“耐药结核病治疗进展”，感染前沿特将精华部分整理成文，以飨读者。
一、耐药结核病治疗药物
1 WHO耐多药或利福平耐药结核治疗方案的药物分组
A组首选药物，包括左氧氟沙星（或莫西沙星）、贝达喹啉和利奈唑胺；B组次选药物，需加入一种或两种药物，包括氯法齐明、环丝氨酸（或特利齐酮）；C组备选药物，即如果使用A组和B组中的药物仍无法组成有效方案，则需加入C组药物，其包括乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁（或美罗培南）、阿米卡星（或链霉素）、乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、对氨基水杨酸。
2 化学治疗的基本原则
对所有诊断明确的MDR‑TB或RR‑TB患者应给予及时治疗，但选用何种治疗方案均应征得患者的知情同意。治疗前需进行表型药敏试验（drug susceptibility testing，DST），有条件应同时采用快速分子药敏检测。应基于患者药敏试验结果、药物的可及性以及既往用药史等选用抗结核药物制定治疗方案。
长程治疗方案可为标准化，也可为个体化，并可全程口服用药。对所有MDR‑TB或RR‑TB患者应采取全程督导下的化学治疗。
需对所有纳入MDR‑TB或RR‑TB治疗的患者积极开展抗结核药物安全性监测和管理（active TB drug safety monitoring and management，aDSM），及时发现并处理抗结核药物的不良反应。药物的剂量应根据患者的体重而定。
3 化学治疗的方式
治疗方式分为标准治疗方案和个体化治疗方案两种，其中标准治疗方案中包括常规标准治疗方案和短程标准治疗方案。
在治疗方式的具体选择上，优先选择短程标准治疗方案，其次为常规标准治疗方案，标准方案不符合或失败后选择个性化治疗方案。
4 抗结核药物的基本使用方法
五项基本原则：结核病的化学治疗强调早期、联合、适量、规律和全程用药 ，尤其重点强调以下三点：
（1）早期
明确诊断及时用药，有利于耐药结核病患者早日康复，控制耐药MTB的进一步传播，有效减低其对家庭和社会的危害。
（2）联合
- 推荐利用多种抗结核药品的交叉杀菌作用。
- 联合多种抗结核药品组成有效的抗结核化学治疗方案是耐药结核病化学治疗的核心。
- 联合应用的效果至少应该是相加，能达到协同则更佳。
- 应注意抗结核治疗药品与其他药品的相互作用。
（3）适量
耐药结核病的化疗能否成功，在很大程度上取决于药品剂量是否到位。不分年龄、不按体质量（kg）、不考虑患者既往肝肾功能等基本情况，固定一种剂量的做法是不可取的。
二、短程治疗方案
1 含注射剂的孟加拉方案短程治疗方案
孟加拉国采用短化方案治疗MDR-TB的队列研究显示即使不引入新药也能获得较好的治疗转归。4K-C-G-E-H-Z-P/5G-E-Z-C（C=clofazimine，氯法齐明；G=gatifloxacin，加替沙星；K=kanamycin，卡那霉素；P=prothionamide，丙硫异烟胺）2010年206例MDR-TB患者总体治疗成功率达到87.9%。
（1）STREAM-I：验证孟加拉方案的有效性与安全性
全球第一个针对耐多药结核的大样本、多中心、随机对照试验，非劣性试验设计，研究对象424例，短程组282例，长程组142例。
A组：对照方案，采用当地使用的WHO推荐的MDR-TB治疗方案。
B组：试验方案，4K-C-M-E-H-Z-P/5M-E-Z-C，与孟加拉国采用的方案高度相似，区别只是用高剂量的莫西沙星代替了高剂量的加替沙星。
（2）STREAM-I：结果
主要疗效结局是132周时的良好状态
（3）WHO推荐的含注射剂的短程治疗方案
4-6Am(Cm)-Mfx(Lfx)-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5Mfx(Lfx)-Cfz-Z-E，卡那霉素替换为阿米卡星或卷曲霉素。
总疗程9~12个月，强化期4个月（若痰涂片未阴转则延长至6个月），巩固期5个月，可延长至6个月。如果治疗6个月末痰培养阳性，患者出现新的耐药，建议转入长程治疗。
2 贝达喹啉替换注射剂的RR/MDR-TB短程化疗方案
推荐9-12个月含贝达喹啉全口服短程方案用于MDR/RR-TB患者（未暴露于二线药物，无氟喹诺酮类耐药）。
3 全口服化疗方案-Nix-TB
Nix-TB是一项在南非3个研究中心开展的开放标签的单臂临床试验。旨在评估贝达喹啉，PA-824，利奈唑胺（BPaL）联合化疗方案治疗≥14岁XDR-TB或无法耐受治疗方案/治疗无反应的耐多药肺结核患者（DR-TB）的安全性和有效性。
评估每日单次给药，是否可降低高于线粒体蛋白质合成毒性的潜在阈值的药物暴露量，进而可能具有较小的临床毒性。
（1）主要疗效终点以及次要疗效终点
主要疗效终点：细菌学或临床治疗失败或治疗结束后6个月复发（不良治疗结局）的发生率。
次要疗效终点：
- 痰培养阴转时间；
- 4、6、8、12、16和26或39周痰培养阴转患者比例；
- 治疗期间不良事件的发生率；
- 2、6、8周给药前BDQ M2 PA-824 Lzd的血浆谷浓度；
- 至痰培养阳性时间。
（2）NIX-TB结果
（3）NIX-TB随访2年结果
2021年3月CROI会议发布，经过两年的随访，仍有90%的高耐药结核病患者存活，并在完成治疗后很长时间保持健康。周围神经病变（无力、麻木和疼痛，通常发生在手足）是与使用利奈唑胺相关的严重副作用。长期随访显示，大多数患者使用利奈唑胺的神经病变消失。
在入组时未报告神经病变症状的84例患者中，57例在BPaL治疗6个月后报告了中度或重度神经病变症状（足部或腿部、疼痛或灼热）。对这些患者进行了两年以上的随访，发现神经病变已明显消退，约80%的受累患者报告无症状。
24个月随访结果
4 全口服短程化学治疗方案的探索
一项针对2016年1月-2019年6月在尼日尔开始短程化疗的利福平耐药患者的回顾性队列研究，进行系统听力监测，在强化期每两个月进行一次听力测定。使用利奈唑胺1个月者占25%（4/16），2个月者占50%（8/16），3个月者占18.8%（3/16），4个月者占6.2%（1/16）。
（1）LZD替代的短程方案
年随访数据显示，161例治愈患者中，1例复发（注射剂短程方案）。
LZD替换注射剂可作为患者出现耳毒性等不良事件时的有效选择，且表现出更好的有效性。利奈唑胺的使用与严重不良事件显著相关（风险比8.9；95%CI 2.5-31.5；p = 0.001）。
（2）含9个月Bdq的全口服短疗程
一项格鲁吉亚研究对全口服短程化学治疗方案9Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs的疗效和安全性进行了评估。在纳入的25例患者中，21例完成9个月疗程，4例因为影像学改善不明显延长疗程，平均治疗时间为9.2个月。治疗4个月末，在基线痰培养阳性的16例患者中痰培养阴转率为88%（14/16）。治疗过程中2例发生治疗相关严重不良反应，均在暂时停药后缓解。
2022年WHO关于耐药结核病治疗关键变化的快速通告
1
关键更新1
6个月短程BPaLM方案
由贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600mg）和莫西沙星组成的6个月方案可替代原有的9个月或更长（>18个月）的治疗方案。当氟喹诺酮类耐药时，可去掉BPaLM中的莫西沙星。若治疗反应欠佳（治疗4个月时痰培养仍然阳性），总疗程可延长至9个月。
2
关键更新2
9个月全口服含贝达喹啉的治疗方案
现行WHO指南（2020年版本）推荐的全口服方案：4-6Bdq[6]-Lfx[Mfx]-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5 Lfx[Mfx]-Cfz-Z-E，可以把乙硫异烟胺替换为2个月利奈唑胺（600mg）。
三、长程治疗方案
1 药物分组
2 RR/MDR-TB长程化疗方案
MDR/RR-TB患者使用长程方案时，首选A组所有药物和B组一种药物构成四个药物的有效方案，如BDQ停用时确保剩余方案依旧有三种有效药物。如A组药物只能选择1-2种，B组药物应该都被选择。如A组、B组药物无法构成有效方案，则选择C组药物。（有条件推荐）
MDR-TB长程方案中应包含BDQ。（6-17岁：有条件推荐；≥18岁：强推荐）
总结
- 快速分子诊断技术为我们诊断耐药结核病提供了重要手段。
- H、R、FQs、二线注射剂等需要进行耐药检测。
- 耐药结核病治疗根据利福平是否耐药分为敏感组和耐药组。
- 利福平敏感异烟肼耐药的治疗为6-9个月的疗程。
- 利福平耐药分为短程治疗和长疗程治疗。
专家简介
初乃惠｜教授
首都医科大学附属北京胸科医院，结核科主任，药物临床试验机构办公室主任，2级教授，主任医师，博士研究生导师
中国防痨协会临床试验专业分会主任委员
中国防痨协会NTM专业分会副主任委员
北京防痨协会副理事长
北京医学会结核病学分会副主任委员
国家药监局药物评审专家，临床试验数据核查员
中国防痨杂志副主编，中华结核和呼吸杂志等编委
国家重大新药创制专项课题负责人，发表论文一百余篇，SCI三十余篇，主编专著4部、北京市科技进步二等奖等
整理/感染前沿 审校/初乃惠教授
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