来源： 中华皮肤科杂志
免疫球蛋白轻链型（AL）淀粉样变性是由浆细胞克隆产生大量异常免疫球蛋白轻链，聚集折叠为淀粉样蛋白原纤维沉积在机体各系统中引起的全身性疾病。患者常因不能及时诊断而延误治疗（中位生存期5个月至2.1年）。AL淀粉样变性的治疗主要包括化学疗法联合自体造血干细胞移植以及免疫疗法。本文综述该病的诊断以及不同严重程度患者所适用的治疗方案。
一、诊断
AL淀粉样变性临床表现为疲劳、体重下降、声音嘶哑等类似常见病的症状。37.1％的患者在症状出现超过1年后才进行组织活检，依据血管周围均质嗜伊红无结构沉积物刚果红染色阳性明确淀粉样变性的诊断，进一步行血、尿免疫球蛋白游离轻链检测及系统评估确诊AL淀粉样变性。皮肤表现可作为早期或唯一特征，主要表现为蜡状丘疹、结节和创伤性瘀点、瘀斑及浸润性斑块，捏夹或刺激迷走神经后咳嗽、呕吐诱发的眶周瘀斑被认为是该疾病特征性表现。应及时行组织病理及血、尿免疫球蛋白游离轻链检测，避免漏诊。
二、系统治疗
AL淀粉样变性患者的生存期主要取决于心脏受累程度，基于心脏标记物的Mayo Clinic分期系统被广泛应用于临床进行患者预后风险分层。治疗目标是达到快速和有效的血液学反应，器官反应的评估在治疗3个月后可进行，良好的血液学反应与器官功能障碍改善和生存期延长有关。
1. 低危患者：美国东部肿瘤协作组制定的体力状况评分（Eastern Cooperative Oncology Group）0 ~ 2级，左心射血分数＞40％，心脏生物标志物低于阈值和纽约心脏病协会等级＜Ⅲ级，室内空气中氧饱和度＞ 95％，总胆红素水平＜20 mg/L和基线收缩压＞90 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。大剂量美*仑法**联合自体干细胞移植（HDM-ASCT）自1993年应用于治疗AL淀粉样变性，使获得完全血液学反应的患者生存期明显延长。优化血液学完全缓解策略主要为HDM-ASCT之前的诱导治疗。目前推荐使用免疫调节剂或蛋白酶体*制剂抑**（IMiDs/PI）如沙利度胺、来那度胺以及硼替佐米诱导，经这些药物诱导的患者与未接受诱导或常规化疗（美*仑法**、糖皮质激素）诱导的患者相比可获得更高的血液学反应率及更长的生存期。此外，移植期间加用多西环素可减少轻链毒性。除了选择合适的患者和药物剂量外，在患者移植期间应及时预测和积极管理可能的并发症，强调予以器官为导向的支持护理。AL淀粉样变性患者在HDM-ASCT治疗后再次复发或进展的可能性较低。复发AL淀粉样变性患者可使用以PI为基础的治疗，如果器官储备合格并且有可用的干细胞，则可考虑第二次自体干细胞移植。
2. 中危患者：Mayo Clinic分期Ⅰ~ Ⅲa 。2004年引入口服化疗药物美*仑法**和地塞米松（MDex）后，10余年间其成为未接受HDM-ASCT治疗患者的标准治疗方案，有效且耐受性良好。硼替佐米通过影响细胞内多个信号通路导致浆细胞死亡，以此为基础的联合化疗对初治患者更有效且起效迅速。环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松（CyBorD）联合方案可使41.9% ~ 71％的初治患者实现完全血液学缓解。尽管无法挽救心脏受累严重的患者，CyBorD联合方案目前仍被认为是大多数不符合HDM-ASCT条件患者的优选治疗。应注意的是，联合化疗药物组合的选择应考虑浆细胞克隆特征和患者特征。
目前复发/难治性AL淀粉样变性患者的主要治疗方案为免疫调节药物，可与地塞米松或硼替佐米联合使用。来那度胺可克服患者对烷化剂和PI的耐药性，诱导难治患者的血液学反应。经历复发的患者重复先前治疗或换用不同的方案不影响总生存期，但重复既往方案治疗间隔可缩短，从而进一步缩短治疗疗程。
新型PI卡非佐米（carfilzomb）和依沙唑米（ixazomib）在复发/难治性患者的临床研究中表现良好。卡非佐米可以不可逆地结合到蛋白酶体的ct-L（β5）催化亚基或免疫蛋白酶体的LMP 7亚基上，比硼替佐米具有更高的选择性。依沙唑米是第3代口服PI*制剂抑**。卡非佐米无神经毒性，但心血管事件更常见。每周口服依沙唑米不良反应主要为输液反应或皮疹，其安全性一般是可控的。
人源化抗CD38 IgG1k单克隆抗体达拉图马布（daratumumab）活性单一且毒性较小，能靶向与表达CD38的浆细胞结合。daratumumab在极端脆弱的患者中仍具有较好的安全性。daratumumab单一疗法或与其他化疗药物如pomalidomide、地塞米松、来那度胺、硼替佐米联合使用均安全且高效，联合治疗方案的HeMR可高达83%。t（11；14）阳性可见于50%的AL淀粉样变性患者，最近报道1例t（11；14）阳性的AL淀粉样变性患者口服抗凋亡蛋白bcl-2的小分子生物*制剂抑**venetoclax，成功获得完全缓解，该药在AL淀粉样变性中的疗效令人期待。
3. 高危患者：Mayo Clinic分期Ⅲb或纽约心脏病协会等级＞Ⅲ级。高风险患者约占20％，由于晚期心脏功能障碍或严重心力衰竭而面临治疗挑战，目前为止没有任何治疗方案可以大大改变疾病的进程，中位生存期不超过7个月。此类患者开始可予中危患者的低剂量药物组合治疗，根据耐受性和不良反应监测情况每周递增剂量。
4. 淀粉样物质抗体：血浆细胞导向疗法可以抑制单克隆浆细胞的产生，但不能解决现有的淀粉样物质沉积，针对淀粉样纤维清除的治疗可停止并逆转器官功能障碍。
NEOD001是一种人源化小鼠单克隆抗体2A4，可特异性结合并中和血液循环中可溶性淀粉样物质并诱导巨噬细胞吞噬不可溶性淀粉样物质来达到减轻淀粉样物质负荷的目的。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验提示NEOD001有良好的耐受性，最常见的不良反应是疲劳、咳嗽、呼吸困难、贫血、血清肌酐水平升高和头痛。
chimeric 11-1F4是一种小鼠淀粉样纤维反应性单克隆抗体，与人轻链淀粉样纤维上的一个表位结合并诱导吞噬。一项1a/b期剂量递增研究显示其具有良好的耐受性和早期快速改善器官功能的潜力。
dezamizumab是全人源单克隆IgG1抗血清淀粉样P成分抗体，可触发淀粉样蛋白的免疫清除治疗。一项开放标签、单剂量递增的1期试验中16例患者治疗6周时可见肝脏组织中淀粉样蛋白沉积物被清除。另一项1期试验纳入12例AL淀粉样变性患者，3个疗程治疗后可见肝脏（7/9例）、脾脏（3/9例）、心脏（1/3例）、肾脏（1/7例）组织中淀粉样蛋白沉积物的清除，清除率与剂量呈正相关。
付玉娟 周炯 郑敏
作者单位：浙江大学医学院附属第二医院皮肤科，杭州 310000
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