编者按：近年来，免疫治疗如火如荼，在高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复蛋白表达缺失（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者取得显著疗效。然而，在转移性结直肠癌（mCRC）中，MSI-H 患者仅占 5%，绝大多数患者为微卫星稳定型（MSS）。如何突破 MSS 肠癌治疗瓶颈，将 MSS 的「冷」肿瘤变为类似于 MSI-H 的「热」肿瘤是一个探索热点。在2022年ASCO年会上，我们特邀美国墨菲特肿瘤中心的Richard D. Kim分享免疫治疗在微卫星稳定型（MSS）型肠癌患者中挑战和机会。
近年来，免疫治疗如火如荼，在高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复蛋白表达缺失（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者取得显著疗效。然而大多数患者为微卫星稳定型（MSS），免疫治疗往往收效甚微，您认为主要的原因是什么？
Kim博士： 免疫治疗在结直肠癌中取得一定的疗效，但仅限于5%的MSI高或dMMR缺乏的患者。来自CHECKMATE和KEYNOTE研究的数据表明，dMMR缺乏的肠癌患者反应率高，在一、二线和难治性病例中都取得了长期的缓解。在2022年ASCO会议上，有一些使用检查点*制剂抑**治疗肠癌患者的数据公布，表明dMMR缺陷的肠癌患者能够从免疫治疗中获得完全缓解并避免了手术的可能。然而，令人遗憾的是，这只占患者总数的5%。95%的转移性结直肠癌患者表现为微卫星稳定型，这意味着这些患者往往对免疫治疗无效，主要原因可能是由于肿瘤的微环境。结肠癌被认为是一种“冷”肿瘤，除了MSI高型肿瘤外，无法从免疫治疗中获益。因此临床还有很多障碍需要克服，使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，通过从根本上改变肿瘤的微环境，提高肠癌患者对免疫治疗的敏感性。
对于微卫星体稳定的结直肠癌，临床主要的治疗难点有哪些？
Kim博士： 对于微卫星稳定的肠癌患者，标准治疗是化疗联合靶向治疗。在2022年，我们会对每个患者进行全基因组测序，以寻找可能预测某些靶向药物的生物标志物。显然，如果患者适合免疫治疗时，我们也试图选择一些免疫治疗药物。对于典型的微卫星稳定结直肠癌，标准的一线治疗是化疗，然后根据KRAS状态选择靶向药物。在二线治疗中，如果发现其他突变，如BRAF突变或NTRK融合或其他可靶向的突变，也可选择相应的分子靶向药物。三线治疗方面，可以使用的药物包括瑞戈非尼或TAS-102（三氟啶/替吡嘧啶）。
如何突破 MSS 肠癌治疗瓶颈?
Kim博士： 目前正在进行的主要研究是将所谓的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，换句话说，允许免疫疗法在微卫星稳定（MSS）患者中起效，如通过联合化疗、靶向治疗和抗VEGF治疗改变肿瘤微环境以减轻肿瘤的免疫抑制反应以及筛选对免疫治疗更敏感的肿瘤生物标志物等。几年前日本进行了一项研究表明，瑞戈非尼联合纳武单抗的反应率为35%，然而随后在美国进行的类似的研究的反应率均小于10%。已经有人尝试将TKI与MSS结肠癌的免疫疗法相结合。LEAP-017研究是一项比较 pembrolizumab 联合lenvatinib 与标准治疗（TAS-102或regorafenib）的III期研究，相信很快会有数据公布，解答TKI联合免疫疗法是否能提高MSS结肠癌患者的疗效。然而，大多数随机II期试验的结果并不理想。我认为将EGFR*制剂抑**、免疫疗法与BRAF*制剂抑**结合治疗BRAF阳性肠癌患者也很有治疗前景，目前也有研究正在试图解答这些问题。总而言之，免疫疗法还没有在MSS结直肠癌中取得重要突变，应寄希望于正在进行的这些研究带来新的机会和选择。
MSS晚期肠癌免疫治疗疗效相关生物标记物有哪些？
Kim博士： 当我们分析MSS结肠癌免疫治疗的相关试验时，发现有一部分患者确实能够从检查点*制剂抑**中获益。TKI联合免疫疗法，如瑞格非尼和帕姆单抗或瑞格非尼与纳武单抗相结合的反应率约10%。那么，哪些患者能从这种组合中真正受益呢？目前我们正在寻找潜在的生物标志物。其中一个有趣的生物标志物是转移性疾病的部位。有亚组分析表明，与非肝转移患者相比，存在肝转移的患者从 TKI 和免疫治疗中获益较少。与接受免疫治疗和TKI治疗的肝转移患者相比，非肝转移患者往往具有更好的无进展生存期和总生存期。该领域仍在研究中，以确定疾病部位是否是免疫联合治疗的潜在生物标志物。还有其他一些生物标志物，如肿瘤突变负荷 （TMB）是 pembrolizumab 的适应症。存在TMB高表达的肿瘤患者倾向于对免疫疗法有效。然而在结肠癌中这可能并不完全正确，因为反应率往往略低。大部分TMB高表达的患者同时存在MSI高表达。然而，对于微卫星稳定且具有高TMB的亚组，我不确定这些患者是否与其他一些肿瘤类型一样有反应。另一个潜在的生物标志物是高TMB早期发生的POLE突变，这些患者对免疫治疗反应良好。已经研究的其他免疫生物标志物还包括CD8、Tregs和TAM等，然而由于样本量小和组织肿瘤异质性，因此很难得出较一致的结论，还需要进行更大规模的研究来验证这些发现，并提出更好的生物标志物以预测MSS结肠癌对免疫治疗的反应。