家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，此类患者早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著增高，而早期筛查和尽早接受药物治疗可改善存活率。因此，对FH患者早期诊断和治疗非常必要，本文总结今年最新发布的适合于中国人群的FH筛查与诊治的专家共识建议，以供学习。
一、临床特征
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。
1.血清LDL-C水平明显升高
杂合子FH（HeFH）或纯合子FH（HoFH）患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。国外研究显示未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常>13.0 mmol/L。2002年中国居民营养与健康状况调查研究显示，成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分位值分别为3.5 mmol/L和3.8 mmol/L，儿童为2.66 mmol/L和2.92 mmol/L。我国FH患者的血清LDL-C水平有待于进一步研究。
2.早发ASCVD
早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，并可见急性心肌梗死、猝死等心血管事件。在丹麦普通人群研究中，确定或很可能的FH患者冠心病发病率为33%，未接受降脂治疗的FH患者冠心病发病风险是非FH患者的13倍。我国研究显示44.2%的FH患者罹患心血管疾病，FH患者冠心病风险较非FH患者增加15倍。FH患者早发ASCVD除累及冠状动脉外，也可累及主动脉、颈动脉和肾动脉，出现相应的临床表现。
3.黄色瘤
皮肤或腱黄色瘤是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位。FH的黄色瘤可以分为疹样黄素瘤、块状黄素瘤、睑黄素瘤和腱黄素瘤，早期可仅表现为跟腱增厚。腱黄素瘤对FH诊断价值最大，HoFH患者黄色瘤比HeFH患者出现得更早更明显。
4.脂性角膜弓
脂性角膜弓是角膜周边部基质内的类脂质沉积，约30%的FH患者有脂性角膜弓。小于45岁的患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床指标。
5.其他
HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉瓣狭窄等。
二、筛查和诊断
共识中建议局限于某些重点人群的选择性筛查，建议符合下列任意1项者进入FH的筛查流程：（1）早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）；（2）成人血清LDL-C≥3.8 mmol/L，儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能除外继发性高脂血症者；（3）有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）；（4）一级亲属中有上述3种情况。
本共识建议一旦发现FH患者，应尽可能开展针对FH患者一级亲属的级联式筛查。
三、诊断标准
作为遗传性疾病，检测到低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（ApoB）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）和LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）基因致病性突变是诊断FH的金标准，但未发现上述基因突变并不能除外FH。
早期FH的诊断主要根据皮肤或腱黄素瘤，但随着对疾病认识的不断深入，血LDL-C水平和早发ASCVD也成为FH重要的临床诊断依据。目前，国际上尚无统一的FH诊断标准，应用最为广泛的是DLCN标准（表1），依据患者的得分分别诊断为：确诊FH（>8分），FH可能性大（6~8分）和可能的FH（3~5分）。
表1：诊断家族性高胆固醇血症的DLCN标准
我国对FH的研究起步较晚，没有统一的FH诊断标准。根据中国人群血LDL-C水平和FH的特点，并借鉴国外的经验，共识建议成人符合下列标准中的2项即可诊断为FH:（1）未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C≥4.7 mmol/L；（2）有皮肤/腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD，特别是冠心病患者。儿童FH的诊断标准：未治疗的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者（图1）。
图1：FH的筛查与临床诊断流程
四、鉴别诊断
在确诊FH前需要除外一些可能引起血LDL-C水平升高的疾病。
1.继发性高胆固醇血症：甲状腺功能减退、肾病综合征等因素可出现继发性高胆固醇血症。
2.植物固醇血症：FH和植物固醇血症都以早发冠心病及全身黄色瘤为典型表现，植物固醇血症也是由基因突变所致，但二者的致病基因不同。通过血清植物固醇水平测定或基因检测可以鉴别。
五、治疗
1.治疗目标：合并与不合并ASCVD的成人FH患者血LDL-C的目标值分别为<1.8 mmol/L和<2.6 mmol/L；儿童FH患者血LDL-C的目标值<3.4 mmol/L。若难以达到上述目标值，建议至少将血清LDL-C水平降低50%。
2.治疗*生活性**方式改善：健康科学的生活方式是 FH治疗的基础措施，要鼓励患者戒烟，进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食。控制体重，建议患者积极参加体育锻炼。但由于严重的动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄等可能导致心绞痛、晕厥，乃至猝死，所以建议FH患者在体育活动开始之前仔细评估心血管风险，特别是冠状动脉、主动脉和颅内动脉受累情况。
3.药物治疗：FH诊断后应立即启动降胆固醇药物治疗。如临床诊断的FH未发现已知基因的致病突变，仍建议给予积极的降低胆固醇治疗。
建议成人FH的治疗方案如下：
（1）他汀类药物：为首选药物，不仅可降低血LDL-C水平，还可改善FH患者的预后。建议使用最大耐受剂量的强效他汀。
（2）联合治疗：FH患者常需联合调脂治疗。对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者，可联合使用不同类别调脂药物。他汀类药物联合胆固醇吸收*制剂抑**依折麦布是联合治疗的首选推荐。
（3）PCSK9*制剂抑**：能直接阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少PCSK9介导的LDLR的分解，加强其对 LDL-C的清除能力。临床研究显示，依洛尤单抗（evolocumab）和 alirocumab在HeFH患者中均具有强效降LDL-C的效果，已获得欧洲药物管理局（EMA）和美国食品药物管理局（FDA）批准用于HeFH患者。evolocumab也可用于HoFH患者。本共识建议对经上述治疗仍不达标者可加用PCSK9*制剂抑**。
图2：家族性高胆固醇血症治疗流程
4.其他治疗：（1）脂蛋白血浆置换；（2）肝脏移植和外科手术；（3）基因治疗。