Haalthy 导 读

好消息！一、二代EGFR靶向药可以治疗罕见的EGFR 20外显子插入突变。

今年世界肺癌大会上（WCLC 2017）发表了一个回顾性研究，发现埃克替尼治疗A763_Y764insFQEA插入突变比其他EGFR 20外显子插入突变有效得多。

01 靶向药对不同EGFR突变疗效不一样

为什么说靶向药对不同EGFR突变疗效不一样呢？因为EGFR基因由28个外显子组成，其中大多数突变发生于18-21外显子，EGFR靶向药对不同外显子，不同突变类型疗效各不相同。

（图释：EGFR基因的结构与外显子分布）

目前，第一代EGFR靶向药如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼对EGFR 19 del、L858R突变疗效最好，这两种突变也是EGFR突变人群里比例最大的，属于主流突变。

第二代的阿法替尼除了可有效抑制 EGFR 19 del、L858R突变外，对L861Q、G719X、S798I均有疗效。

第三代的奥希替尼则有效抑制EGFR 19 del、L858R和T790M突变 。

（图释：不同的EGFR外显子突变在EGFR突变人群中的比例）

02 EGFR 20外显子插入突变——难搞的非主流

EGFR 20外显子突变，除去经典耐药突变T790M以外，其它都属于20外显子插入突变。

在EGFR非主流突变人群中的比例高达48.15%，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群，与主流EGFR突变的临床及病理特征相同，但一、二代EGFR靶向药对EGFR 20 外显子插入突变疗效很差，总体客观缓解率只有8%。

（图释：不同的EGFR外显子突变在EGFR非主流突变人群中的比例）

（图释：一、二代EGFR靶向药治疗EGFR 20外显子插入突变的疗效数据）

03 EGFR 外显子20 A763_Y7 64insFQEA插入突变——非主流中的幸运儿

虽然一、二代EGFR靶向药治疗EGFR 20外显子突变总体客观缓解率很低，但科学家发现一、二代EGFR靶向药治疗有效的患者大部分是A763_Y764insFQEA插入突变。

上图中，3例EGFR 20外显子A763_Y764insFQEA插入突变患者接受厄洛替尼治疗，2例部分缓解，缓解率66.6%。

今年世界肺癌大会上（WCLC 2017）发表了一个回顾性研究，也发现埃克替尼治疗A763_Y764insFQEA插入突变比其他EGFR 20外显子插入突变有效得多。如下图：

那么第三代的奥希替尼可以抑制A763_Y764insFQEA插入突变吗？从临床前研究的结果看奥希替尼并不能有效抑制A763_Y764insFQEA插入突变。

上图是阿法替尼、奥希替尼对不同突变细胞的IC 50值，数值越小抑制力越强，可以看到阿法替尼对A763_Y764insFQEA的IC50值比奥希替尼小很多。

临床启示

由于一、二代EGFR靶向药对EGFR 20外显子A763_Y764insFQEA插入突变有一定疗效，所以NCCN指南并没有对EGFR 20外显子突变一棍子打死，只说明它可能耐药。

因此基因检测时对EGFR 20外显子要留意A763_Y764insFQEA，用这个插入突变的患者接受一、二代靶向药治疗会有一定疗效，病情稳定时可以尝试靶向治疗。

对于大部分EGFR 20外显子插入突变的患者还应该关注可以抑制EGFR 20外显子的新药，包括Poziotinib和AP32788。

Poziotinib治疗EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌患者已经开展2期临床试验，初步缓解率达到73%（8/11）。

AP32788是EGFR/HER2双重*制剂抑**，目前正在进行1/2期临床试验招募。

参考资料

1.Structural, biochemical and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer Hiroyuki Yasuda et al.

Sci Transl Med. 2013 December 18; 5(216)

2. OA 12.01 - The Preclinical and Clinical Activity of Poziotinib, a Potent, Selective Inhibitor of EGFR Exon 20 Mutant NSCLC. WCLC2017

3. P2.03-057 - Effectiveness of Icotinib on Uncommon EGFR Exon 20 Insert Mutations: A763_Y 764insFQEA in Non-Small-Cell Lung Cancer. WCLC2017

4、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02716116

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