今天跟大家分享的是4月份发表在Clin Cancer Res杂志（IF：10.107）上的一篇文章，主要是探索DDR突变是否与非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-(L)1*制剂抑**治疗的临床结果相关，分析思路简单，很适合大家一起学习借鉴。
Impact of DNA Damage Response and Repair (DDR) Gene Mutations on Efficacy of PD-(L)1 Immune Checkpoint Inhibition in Non-Small Cell Lung Cancer
DNA损伤反应与修复（DDR）基因突变对PD-（L）1免疫检查点抑制效果的影响
于沐 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3529 Clin Cancer Res（10.107）
目前PD-(L)1*制剂抑**已经在NSCLC的一线二线治疗中全面铺开，不仅是单药治疗，联合化疗或者联合其他免疫*制剂抑**进行治疗都有比较良好的结果。在免疫治疗的临床应用中，有需要因素会影响临床的治疗效果。像目前的PD-L1的表达、TMB水平或者肿瘤微环境中T淋巴细胞的浸润程度等等。DNA损伤反应与修复（DDR）基因改变与肿瘤浸润淋巴细胞增多、基因组不稳定性增高、肿瘤突变负担（TMB）增加有关。DDR改变是否与非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-(L)1*制剂抑**治疗的临床结果相关性尚不清楚。为此作者筛选合适的患者人群进行DDR与免疫临床疗效的相关性进行探索研究。
一、分析思路和方法
1、 患者样本来源：DF/HCC方案#02-180研究中的相关样本来源，如果患者单用或联合CTLA-4*制剂抑**或至少1剂PD-(L)1*制剂抑**，则纳入研究范围。排除接受PD-(L)1检查点阻断联合化疗的患者。
2、 Panel数据测序：采用Illumina的OncoPanel Version 3（477基因）进行样本组织测序。
3、 DDR突变阳性的定义：DDR基因的所有功能缺失突变（包括无义突变、移码突变或剪接位点突变）均被归类为有害突变，另对错义突变的有害性进行评估，分为3步，第一根据COSMIC和ClinVar数据库筛选已知的错义突变，第二采用PolyPhen-2工具评估突变的有害性，第三根据gnomAD数据库筛选突变频率>0.1%的突变。患者携带一个或多个有害性的DDR突变则被定义为DDR突变阳性，反之则为DDR突变阴性（详见图1）。
图1 DDR阳性/阴性人群的筛选和定义
二、结果解读
1、 患者基线特征
共纳入266名接受免疫*制剂抑**治疗并进行测序的患者，中位年龄为66岁，大多数患者有吸烟史（83.5%），大多数肿瘤组织学表现为腺癌（80.8%）。其中33.4%的病例发现激活的KRAS突变，10.2%的病例发现EGFR激活突变。PD-L1表达的中位数为50%，TMB中位数为9.18 mut/Mb，详见表1。
表1 患者基线特征数据
1、 患者DDR突变状态及基线标记特征
266名患者*共中**132名患者（49.6%）被定义为DDR阳性，而其余134名（50.4%）被定义为DDR阴性。DDR阳性组和DDR阴性组的基线临床和病理特征在年龄、性别、表现状态、组织学、PD-（L）1*制剂抑**治疗开始前是否存在脑转移、治疗路线和PD-L1表达水平等方面都很均衡（表2）。
分析DDR阳性组合DDR阴性组在TMB分布上的差异性。与DDR阴性组相比，DDR阳性组的TMB中位数显著增高（12.1对7.6mut/Mb，P<0.001）。与一个DDR基因突变或DDR阴性基因型患者相比，≥2个DDR基因突变患者的TMB中位数显著增高（15.2对10.6对7.6 mut/Mb，P<0.001）。另外将吸烟作为分组因素，也同样发现DDR阳性病例的平均TMB显著高于DDR阴性组（图1）。
表2 DDR阳性组和DDR阴性组的基线特征
图1 DDR突变状态及吸烟因素对TMB的分布影响
1、 DDR突变状态与免疫治疗临床疗效相关性
在这部分的分析内容中，研究者主要是从DDR的突变与否（图2）、突变数量（图3）、突变的有害性程度（图4）来进行临床疗效的相关性评估。另根据临床实际应用情况，从两个方面对人群作进一步的筛选分析，（1）筛选PD-L1表达水平≥50%，并接受了一线的pembrolizumab单药治疗的非小细胞肺癌样本进行DDR突变状态与免疫治疗疗效的相关性（图5）；（2）DDR突变状态与一线铂双峰化疗临床结局之间的关系（图6）。从这部分的分析思路来看，是不是觉得脑洞大开了不少呢，这样的思路对于分析内容或者分析数据较少的情况来说，是很不错的呢。
当然，在做这些分析的时候，作者也考虑到多因素之间的关系，由于PD-L1、TMB、DDR突变状态和*草烟**暴露与临床结果之间没有发现多重共线性（方差膨胀因子<3），所有这些变量都被纳入多变量模型中。在校正PD-L1表达、TMB、表现状态、治疗路线和吸烟状态后，分析各DDR基因的PFS和OS的HRs，在多变量分析中，有害DDR突变的存在与PFS和OS显著相关（图7）。
图2 DDR突变状态与免疫*制剂抑**治疗临床疗效
图3 DDR突变数量与免疫*制剂抑**治疗临床疗效
图4 DDR突变有害性程度与免疫*制剂抑**治疗临床疗效
图5 PD-L1表达水平≥50%，并接受了一线的pembrolizumab单药治疗的非小细胞肺癌样本进行DDR突变状态与免疫治疗疗效的相关性
图6 DDR突变状态与一线铂双峰化疗临床结局之间的关系
图7 按功能途径分组的有害DDR突变对PFS和OS的影响。
好啦，今天的文章小编就为您解读到这了，希望这篇文献对您的数据挖掘有启示哦，have a nice day.