转自“肿瘤瞭望-消化时讯”
编者按
近期在美国旧金山召开的2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了Ⅲ期、随机临床试验SEQUOIA研究结果：尽管pegilodecakin在治疗中的耐受性较好，但是以FOLFOX为方案的二线治疗中联合Pegilodecakin并未能提高胰腺导管腺癌（PDAC）患者生存。试验的主要观察终点中位生存期：FOLFOX联合pegilodecakin组为5.78个月，单独应用FOLFOX组为6.28个月。
JOHANNA C. BENDELL博士
来自于Cannon研究所/田纳西州肿瘤研究中心的Johanna C. Bendell博士作为SEQUOIA试验的参与者之一展示了该研究结果：试验结果为阴性。
PDAC是一种难治性肿瘤，缺少有效的治疗措施。尤其需要注意的是，PDAC肿瘤微环境中缺少CD8+ T细胞，使得其对免疫治疗无效。尽管化疗中位生存期最多只有6个月，但其目前仍然是最佳的二线治疗选择。
研究者假设，peglidodecakin作为聚乙二醇化的IL-10，可能有助于克服PDAC的免疫治疗抗性，尤其是当与化疗相结合的时候。IL-10的N端聚乙二醇化可以延长其半衰期，从而激活CD8+ T细胞和逆转T细胞耗竭。IVY I 期临床试验中对吉西他滨化疗不敏感的PDAC患者接受FOLFOX联合Pegilodecakin治疗，显示出临床获益的潜在可能，从而促使Ⅲ期SEQUOIA临床试验应运而生。该试验共入组567例患者，随机分为两组，一组接受12周期的FOLFOX联合pegilodecakin治疗，一组接受单纯FOLFOX方案化疗，试验组的患者后续继续接受pegliodecakin单药维持治疗，患者仍可获益。尽管强有力的科学证据证明应用pegilodecakin有效，但是该药不能克服PDAC微环境的免疫抑制。中位PFS方面，联合用药组 vs. 单独用药组为2.14个月 vs. 2.1个月（HR=0.981，P=0.8144），ORR为4.6% vs. 5.6%，疾病控制率 42.8% vs. 36.6%，中位疾病缓解期 为5个月 vs. 5.2个月，中位治疗起效期均为1.9个月。
Bendell博士指出，SEQUOIA试验通过探索细胞因子和T细胞表面受体，以求阐释疾病抗性机制，并进一步探讨其能否作为预测疾病治疗疗效的标志物，但目前没有开展后续研究。
ANDREA WANG-GILLAM博士
华盛顿大学的Andrea Wang-Gillam博士讨论了SEQUOIA试验失败的原因：可能是pegilodecakin的剂量太低，药物未能作用于肿瘤，或者是该药物缺少有效活性来激活CD8+ T细胞，这些不足应在试验早期阶段充分考虑到。该试验早期虽然得出阳性结果，但I期阶段仅观察21例患者，在进入Ⅲ期阶段之前，需要更多可靠的Ⅱ期试验数据。Bendell博士同意该观点，并指出我们仅在一小部分胰腺癌病患中得到阳性结果，进而直接进入Ⅲ期试验，这样做是不是合理尚存在争议。我们做这些临床试验时，最重要的是确保生物有效性，保证药物能作用到肿瘤，并且使患者受益。
参考文献
1.Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al. NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet . 2016;387(10018):545-557.
2.Naing A, Infante JR, Papadopoulos KP, et al. PEGylated IL-10 (pegilodecakin) induces systemic immune activation, CD8+ T cell invigoration and polyclonal T cell expansion in cancer patients.?Cancer Cell . 2018;34(5):775-791.
3.Autio K and Oft M. Pegylated interleukin-10: clinical development of an immunoregulatory cytokine for use in cancer therapeutics.?Curr Oncol Rep . 2019;21(2):19.
4.J. Randolph Hecht, et al. Abstract 637: Randomized Phase III Study of FOLFOX Alone and with Pegilodecakin as Second-line Therapy in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer (SEQUOIA). ASCO GI 2020.