2021-05-08 郭中孟 译自：Angel L. Montejo,et al. World Psychiatry 2018;17:3–11
严重精神障碍和精神药物对性健康的影响及其临床处理的启示
摘要：性功能障碍往往伴随着严重的精神疾病，可能是由于精神障碍本身和精神药物的使用。许多性症状随着精神状态的改善而消失，但与治疗相关的性不良事件往往会持续一段时间，不幸的是，临床医生认识不足，在临床试验中很少进行研究。药物引起的性功能障碍对生活质量有不利影响，可能降低治疗依从性。不同的药物引起性功能不良反应的发生率差异很大，与作用机制的差异有关。以5-羟色胺能活性为主的抗抑郁药、可能诱发高催乳素血症的抗精神病药和具有激素效应的情绪稳定剂通常与中度或重度性功能障碍有关，包括性欲下降、性高潮延迟、性高潮缺乏和性唤起困难。严重的精神障碍会影响性功能和性满意度，而患者希望保持先前满意的性活动。在许多患者中，缺乏亲密关系和身心健康的长期恶化可能伴随着不良的*生活性**或比一般人群更频繁的危险*行为性**。在这里，我们描述了精神病与抗精神病药物、抑郁症与抗抑郁药物、双相情感障碍与情绪稳定剂对性健康的影响，以及严重精神障碍和性功能障碍患者的最佳管理。
性心理学和精神病学是一门交叉学科，精神科医师对提高他们的理论知识和治疗性功能障碍的临床技能非常感兴趣。
通常处方的精神药物，如选择性5-羟色胺再摄取*制剂抑**（SSRIs）和升高催乳素的抗精神病药物，常常会引起不良的性影响。常见的性功能障碍有性欲减退、性唤起障碍和性高潮障碍，对生活质量有不利影响。性功能障碍往往被漏报和认识不足，需要进行系统的研究以评估精神药物棘手的不良性功能障碍的发生率、严重程度和损害。
该领域的最新进展包括认识到健康的*生活性**对严重精神障碍患者的有益作用；需要将这一方面纳入常规临床实践的评估和管理中；更深入地了解精神药物对*生活性**的不良影响；以及如何管理这些弱势群体的性功能障碍更详细的指南。
一、精神病与性功能障碍
（一）精神病对性的影响
精神分裂症及相关疾病患者的性功能紊乱可能由多种因素引起，包括阴性症状（情感淡漠、意志缺乏）、抑郁症状和某些抗精神病药物的不良反应。被诊断为精神障碍的人往往有与性和亲密相关的未满足需求，这对康复和过上充实生活的能力产生负面影响。精神病倾向于成为性和*行为性**表达的障碍。
在某些文化中研究性问题是很困难的。然而，一项问卷调查研究发现，印度女性精神分裂症患者性功能障碍的发生率很高（70%）。对中国精神分裂症患者性功能障碍的调查也发现了类似的频率。韩国的一项研究发现，在接受利培酮治疗的精神分裂症患者中，性满意度与患病时间呈负相关。
尽管许多临床医生相信，充分的性表达可以改善整体的幸福感，恢复自信和尊严，并让精神病患者克服诸如社会脱离和病耻感等问题。一项对精神病患者和健康对照组的*生活性**进行比较的研究发现，性活动改善了患者的自尊、接纳感，并以与对照组相似的方式改善了患者的睡眠、焦虑和情绪。绝大多数患者认为性关系是高度相关的，他们更关心的是感情和友谊而不是身体上的愉悦。只有13%的患者能够保持一个稳定的伴侣，只有20%的患者有*交性**活动，但超过一半的人认为*生活性**对他们仍然很重要。
一些精神病患者由于不使用避孕套而使自己的健康受到性传播疾病的威胁，包括艾滋病毒。这强调有必要系统地评估这些患者的潜在危险行为，并提供旨在促进更安全*行为性**的教育。
精神病症状的存在不应与健康的性关系不相容。虽然并非所有患者对*生活性**的重视程度都相同，但许多以前有过满意性关系的年轻患者在诊断和开始药物治疗后，并不准备失去这方面的人际功能。许多退出抗精神病药物治疗的年轻男性患者报告说，性功能障碍的出现——特别是短期内的勃起和性欲问题以及长期存在欲望丧失——是停药的原因。
（二）精神病治疗对*行为性**的影响
性功能障碍在抗精神病药物的短期和长期治疗中很常见，并对成人和青少年患者的生活质量产生重大影响。根据评定方法的不同，它影响了38%到86%的患者，包括精神分裂症缓解期和首发患者。
性功能障碍的症状包括性欲减退、*交性**困难；阴茎勃起、阴道润滑和性高潮问题；性满足感下降。临床实践中最常见的抱怨包括短期的性高潮和勃起困难，以及长期的性欲减退。男性患者中最常见是性欲降低合并勃起功能障碍，这通常是不可接受的。
抗精神病药引起性功能障碍涉及几个因素，包括多巴胺能活性阻断、高催乳素血症和α-1受体阻断。高催乳素血症和相关的性腺功能减退似乎与性功能障碍密切相关，有时伴有不孕、闭经、女性乳腺炎和溢乳症。在首发精神分裂症患者中，较高的血浆催乳素水平与较高的勃起和射精功能障碍相关
多巴胺阻断和引起高催乳素血症的抗精神病药物如氟哌啶醇、利培酮、帕利哌酮和氨磺必利更可能与降低性欲和/或唤起困难有关。相比之下，在开放研究和荟萃分析中， 阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和齐拉西酮与性功能障碍的发生率较低（16-27%）有关。 与帕利哌酮长效针相比，每月肌注一次阿立哌唑的催乳素升高和性功能障碍的风险较低，这种差异与改善生活质量有关。
抗精神病药物引起的勃起问题可能与血管内皮功能障碍有关，内皮功能障碍与内皮一氧化氮合成酶的抑制和β2-肾上腺素影响的血管收缩导致的氧化亚氮生成减少有关。
精神病患者的性功能障碍往往被低估，原因包括对医疗机构缺乏信心、病耻感、文化困境和精神科医生缺乏兴趣。在常规临床实践中评估的精神病患者中，关于*行为性**的次优沟通程度相当大，影响到50-73%的性功能障碍患者。缺乏充分的性功能障碍讨论在女性患者中更为常见，其中80%的患者报告没有与精神保健提供者讨论过性功能问题。跨文化因素很重要，因为最近在印度进行的一项调查发现，大多数专业人员（73.2%）没有询问常规临床治疗中的性问题，许多人承认他们缺乏专业知识。此外，许多患有严重精神障碍的患者很少接受性教育，也没有足够的时间讨论一般的情感关系。
由于评估技术的多样性，很难对抗精神病药物进行可靠的比较。只有6个问卷被证实评估精神病患者的性功能障碍有效。在对心理测量和其他特性进行系统回顾后，发现只有抗精神病药物和性功能问卷（ASFQ）、性功能变化问卷（CSFQ）和精神药物相关性功能障碍问卷（PRSexDQSALSEX）能全面反映性功能问题，使其更适合临床实践和研究。
男性年轻精神病患者认为性功能受损是抗精神病药物影响治疗依从性的最重要的副作用。在美国对精神分裂症患者进行的一项全国性调查中，催乳素和其他内分泌紊乱引起的副作用与治疗依从性水平较低显著相关。同样，跨文化因素可能很重要，在印度使用精神药物相关性功能障碍问卷（PRSexDQSALSEX）调查，发现大多数患者（91.7%）对任何性功能副作用的耐受性良好到一般。
（三）精神病患者治疗性功能障碍的处理
减少剂量、换用抗精神病药物、添加多巴胺激动剂、阿立哌唑或使用磷酸二酯酶-5（PDE-5）*制剂抑**都显示出一些有益的效果。
然而，减少抗精神病药物的剂量有时可能会导致复发，因此在处理因治疗引起的性功能障碍患者时，最好改用其他抗精神病药物。在一些研究中发现，改用阿立哌唑是成功的，在一些自然环境中可以改善延迟性排卵/性高潮，使催乳素水平正常化，并维持先前治疗的临床疗效。需要一个谨慎的换药方案来避免精神病症状的再现。阿立哌唑辅助治疗可降低抗精神病药物引起的高催乳素血症和性功能障碍。当比较不同的治疗策略时，精神分裂症患者改用阿立哌唑单药治疗优于加用阿立哌唑。在3到6个月的前瞻性研究中，换用喹硫平或齐拉西酮后也报告了阳性结果。
一项Cochrane综述对精神分裂症和性功能障碍患者随机对照试验的回顾发现，与安慰剂相比， 西地那非可以改善勃起功能和性满意度，而改用奥氮平和喹硫平可能对男性和女性患者的性功能产生积极影响 。
最近的一个多学科共识过程得出结论， 将抗精神病药物转换为非高催乳素药物可能是改善抗精神病药物相关性功能障碍的最佳方法，阿立哌唑为首选 。 并强烈建议对性功能障碍进行系统筛查。心理社会干预——即心理教育、支持性心理治疗和精神康复——也发挥着关键作用，性功能的恢复是可实现的康复目标 。性功能障碍发生率较低的化合物（抗精神病药）应被视为*生活性**活跃和满意的精神病患者的潜在一线选择。
二、抑郁症与性功能障碍
（一）抑郁对*行为性**的影响
抑郁症状与性困难和不满意密切相关，建议对性功能障碍和慢性病患者进行抑郁筛查。相反，抑郁症患者也应该进行性功能障碍筛查。一项纵向研究发现，抑郁症患者的性问题患病率大约是对照组的两倍（50%对24%）。
复发性抑郁症似乎特别与性问题有关。例如，美国一项针对全国女性健康状况的研究发现，与对照组相比，反复出现抑郁发作的女性（而不是那些只经历过一次抑郁发作的女性）更有可能报告*生活性**、身体愉悦和情感满足方面的问题。荷兰心理健康调查和发病率调查发现，12个月的心境障碍与报告性满足的可能性显著降低有关。
抑郁会影响情绪、精力、兴趣、愉悦能力、自信心和自尊，因此应预期抑郁会降低性兴趣和性满意度；这种效应在年轻患者中更明显。抑郁症状通常与焦虑症状并存，焦虑症状也与所报告的性困难和不满意有关，而强迫症本身与性快感丧失和性不满意有关。但是抑郁会对性反应的各个方面产生不利影响，包括阴茎勃起和维持勃起的能力、阴道润滑的能力、射精和性高潮的能力。大多数抗抑郁药会对性功能和性满意度产生有害的作用，但在考虑与抗抑郁药治疗相关的性功能障碍患者的治疗时，也不应忽视抑郁本身（以及精神或躯体疾病和伴随的药物）的不良影响。
患者和医务人员对性症状的谈论和讨论感到尴尬，基层医疗服务的咨询率和认知率较低。不幸的是，依赖于自发报告的性不良事件会导致对抑郁症患者性问题的严重低估。筛查和严重程度问卷有助于识别和评估，但不能完全替代全面而敏感的评估。亚利桑那性经验量表（ASEX）、抗精神病药物和性功能问卷（ASFQ）、性功能变化问卷（CSFQ）和精神药物相关性功能障碍问卷（PRSexDQSALSEX）都具有良好的关键心理测量特性（效度、信度及灵敏度），并被推荐用于评估抑郁症患者抗抑郁治疗前和治疗期间的性功能和满意度。
（二）抑郁症治疗对*行为性**的影响
事实证明，在抗抑郁药物治疗期间，很难准确确定因治疗引起性功能障碍的发生率（包括既往性问题的恶化和先前未受困扰的患者出现新的性功能障碍）。有两项关于正在接受SSRI或SNRI治疗的抑郁症患者性功能障碍患病率的国际研究，都解释了开始治疗前自我报告的性问题以及伴随药物的潜在副作用，发现27-65%的女性和26-57%的男性患者在治疗的最初几周经历了先前存在的性问题的恶化或出现新的性问题。
早期的荟萃分析包括不同设计的研究（包括开放标签、双盲、横断面和回顾性研究）发现，“药物治疗期间出现的功能障碍”在抗抑郁药 阿戈美拉汀、氨奈普汀、安非他酮、吗氯贝胺、米氮平或奈法唑酮治疗中并不比安慰剂更常见。 所有其他抗抑郁药比安慰剂更可能与“性功能障碍”相关（作为一个单一类别），几乎所有抗抑郁药都比安慰剂更可能与这些性反应的各个阶段的功能障碍相关。与SSRIs（艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀或舍曲林）相比， 安非他酮似乎与治疗性功能障碍相关的比率显著较低有关。
第二个荟萃分析，纳入58个随机对照试验和5个观察研究， 发现大多数抗抑郁药之间只有微小的差异，尽管帕罗西汀和文拉法辛相对劣势，安非他酮相对优势。 对米氮平和对照抗抑郁药的相对有效性和耐受性的系统评价发现，前者比其他抗抑郁药产生不良性副作用的可能性小，可能反映了其在α-2肾上腺素能受体和5-HT2C受体上的拮抗作用。
一些新型抗抑郁药对性功能的不良影响相对较低。阿戈美拉汀的随机对照试验表明，与其他抗抑郁药相比， 阿戈美拉汀对性功能的不良影响较少，这可能是由于其对5-HT2C受体的拮抗作用，而不是对褪黑素受体的激动作用，虽然对海绵体平滑肌氮能松弛没有影响也可能有关。 维拉唑酮似乎对性功能自发性不良反应的发生率较低，这可能与5-HT1A受体的部分激动剂效应有关 。 新型“多模式”抗抑郁药伏硫西汀的治疗引起性功能不良反应的发生率也较低[男性（3-5%）和女性（1-2%）]，这可能与其5-HT3受体的拮抗作用有关，并与间接增加多巴胺和去甲肾上腺素利用率的效应有关。
抗抑郁药治疗期间发生性功能障碍的危险因素，包括男性、年龄大、学术成就低、没有全职工作、身体不健康、多种药物治疗和人际关系不好。药代动力学参数的个体间差异可能很重要，因为细胞色素P450 2D6酶的“慢代谢型（PM）”状态有助于帕罗西汀的性功能障碍，影响帕罗西汀通过血脑屏障转移的糖蛋白的遗传变异也是如此。
并非所有抗抑郁药的性副作用对所有患者都是有害的。尽管*泄早**的行为治疗方法对大多数患者有效，但许多患有持续的性问题的男性（包括没有抑郁症的男性）可以从 三环类抗抑郁药（氯丙咪嗪）或SSRIs的治疗中获益 。短效SSRI（达泊西汀）治疗*泄早**有效，每日给药或按需给药。它的疗效与帕罗西汀相似，但耐受性较差。随机安慰剂对照试验与曲唑酮（对5-HT1A受体有部分激动作用，对5-HT2A和α-1肾上腺素受体有拮抗作用）的系统回顾表明，当给予 高剂量曲唑酮（150-200mg）时，可有效降低“心因性”勃起功能障碍。
许多患者在服用抗抑郁药的同时会出现治疗引起的性功能障碍，但在其他患者中，通过成功的治疗减少抑郁症状可以伴随着性欲望和满意度的改善。性功能的改善在对抗抑郁治疗有反应的患者中更为常见。
因为性问题而停止治疗的患者比例没有确定，继续抗抑郁治疗的患者性功能障碍的时间进程也不明确。
（三）抑郁症患者治疗期间出现性功能障碍的处理
已经提出了许多干预措施来管理与抗抑郁药相关的性功能障碍的患者，但是心理评估和药物干预的有效性和可接受性的随机对照数据有限，没有一种方法可以被认为是“理想的”。
当患者关注保持正常的性功能时，选择一种被认为对性有较少负面影响的抗抑郁药是合理的，也允许其他方面的考虑。然而，有些抗抑郁药有其他副作用，可用性有限，或疗效可疑。一些抗抑郁药的抗抑郁作用可能与剂量有关，因此通常采减少用每日剂量作为治疗的一线方法。然而，减少剂量可能会导致抑郁症状复发，只有在患者完全缓解，并且在满意地完成继续治疗后才应考虑。有人提议定期短暂中断治疗（所谓的“药物假期”），但只有一部分患者的性功能会得到改善，而且只有一些抗抑郁药：抑郁症状可能会恶化，令人烦恼的停药症状可能会出现，使这种方法有潜在的危险。
许多辅助干预措施已被提议用于缓解与抗抑郁药相关的性功能障碍，但很少有受到严格评估。随机安慰剂对照试验提供了 安非他酮和奥氮平、睾酮凝胶、PDE-5*制剂抑**西地那非（男性和女性患者）和他达拉非可能有效的证据 。比较研究很少，但一项安慰剂对照研究发现，没有证据表明米氮平或育亨宾对女性患者的疗效。 阿立哌唑对抗抑郁药物的增强可提高抑郁妇女的性兴趣和满意度， 与抑郁症状的改善无关。
从一种抗抑郁药物转换为另一种似乎是合理的，并且被普遍采用，但安慰剂对照的疗效证据取决于从舍曲林转换为奈法唑酮（现已退市）的单一研究。从一种药物转换到另一种药物可能会导致停药症状，而替代药物可能在控制抑郁症状方面效果不佳。一项单独的研究发现，在性活动前定期锻炼可以改善服用抗抑郁药的抑郁妇女的性欲和整体性功能。
一氧化氮参与了男、女性功能的生理过程。男性阴茎海绵体中的一氧化氮与鸟苷酸环化酶受体结合，导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，导致螺旋动脉内膜垫平滑肌松弛（血管舒张），进而导致血管舒张，阴茎海绵组织血流量增加，随后勃起。西地那非、他达拉非和伐地那非是cGMP特异性PDE-5的有效和选择性*制剂抑**，其负责海绵体中cGMP的降解，导致更多cGMP和促进勃起。在女性中，一氧化氮的作用及其与雌激素的相互作用还不太清楚，但PDE-5*制剂抑**增强一氧化氮对女性的非肾上腺素能-非胆碱能信号的作用与男性相似，一氧化氮释放导致阴蒂和阴道组织的血管扩张。
一系列随机安慰剂对照试验证明 PDE-5*制剂抑**（西地那非、他达拉非和伐地那非）在解决抗抑郁药相关的性功能障碍方面是有效的。 对患有勃起功能障碍和抑郁症状（但未接受抗抑郁治疗）的男性的研究也表明，使用PDE-5*制剂抑**通常伴随着抑郁症状的减轻、生活质量的提高和人际关系的改善。此外，临床前研究表明，一氧化氮活性是弗林德斯（Flinders）大鼠抑郁表型的一个重要的易受伤害因素，PDE-5*制剂抑**可通过血脑屏障，并且在中枢毒蕈碱受体阻断后，西地那非具有抗抑郁样作用。PDE-5*制剂抑**在治疗与抗抑郁药相关的性功能障碍患者时通常是有用的，但副作用如头痛、消化不良和视觉障碍，以及心血管疾病患者需慎用，都是潜在的限制。
三、双相情感障碍与性功能障碍
（一）双相情感障碍对*行为性**的影响
双相情感障碍的病程各个阶段都直接与性功能障碍相关。在躁狂或轻躁狂发作期，男性和女性患者经常经历性过度、危险*行为性**的发生率增加。相比之下，在抑郁期，性欲降低是常见的。总的来说，*生活性**不满意往往与双相情感障碍有关。
与精神分裂症患者相比，双相情感障碍患者的*伴侣性**更稳定，性活动更激烈。与女性相比，男性双相情感障碍的患者倾向于有更多的*伴侣性**，并且更有可能与陌生人*交性**。性功能障碍是双相情感障碍患者的常见残留症状，对生活质量有显著的负性影响，类似于抑郁症的残留症状和职业污名化。此外，欲望、兴奋和达到性高潮的能力受损与自杀计划或觉得生活不值得活下去有很大关系。此外，性功能障碍已被确定为药物依从性差的预测因素。
荟萃分析表明，*虐性**待史与终生诊断焦虑、抑郁、进食障碍、睡眠障碍和自杀企图之间存在显著的统计学关联。遗憾的是，在这方面还没有纵向研究评估双相情感障碍患者。性侵犯在患有双相情感障碍的年轻人中很常见，尤其是那些终生有创伤后应激障碍病史者。对这些年轻人的及时识别和治疗是非常必要的。
对于双相情感障碍患者，强烈建议对*生活性**进行常规询问，包括询问躁狂发作期间的性冲动，同时进行简单的心理教育，以减轻*行为性**过度和危险的生理、心理和家庭后果。
（二）双相情感障碍治疗对*行为性**的影响
双相情感障碍的药物治疗包括锂、抗惊厥药、抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物的单药治疗或联合治疗。性功能障碍是这些药物最常见的副作用之一，对生活质量有很大影响，被患者评为最严重的致残问题之一。
锂被视为双相情感障碍的一线治疗药物，但一些研究表明，锂对性功能有一些负面影响，因为它可能会降低性欲，恶化勃起功能，降低性满意度。在接受锂治疗的患者中，大约有三分之一的男性和女性患者经历了性功能障碍，这通常涉及一个以上的维度。患者明显不太可能经历*交性**、性幻想、性渴望、性愉悦和满足感，其中30%的患者将这些问题归因于锂治疗。尽管如此，锂对性功能的不良影响似乎不如其他双相障碍治疗方法明显，尤其是抗精神病药物。联合苯二氮卓类药物与锂的似乎与性功能障碍的风险增加有关，而性功能障碍似乎与血清锂水平无关。
抗惊厥药通常与癫痫患者（35-55%的患者）的性功能障碍有关，但双相情感障碍患者的这些不良反应证据有限。
丙戊酸钠可引起血清睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）浓度增加，而催乳素水平通常保持在正常范围内。雄激素水平的增加与服用丙戊酸钠的女性月经紊乱和多囊卵巢综合征的发生率较高有关。接受丙戊酸钠治疗的双相情感障碍妇女也可出现性欲减退和性冷淡。在男性，丙戊酸钠治疗可能导致勃起功能障碍。
卡马西平通常与雌二醇、孕酮和睾酮水平降低有关，可能导致性腺功能减退、闭经、性功能和性欲下降。它还可能增加性激素结合球蛋白（SHBG）浓度，导致睾酮和雌二醇的生物活性降低，从而降低性欲和勃起功能障碍。
奥卡西平通常与体内激素水平变化和性功能障碍无关，但也有偶尔出现的性快感缺失和逆行射精的报道。拉莫三嗪与双相情感障碍住院患者的性不良反应无关。
（三）双相障碍患者治疗期间性功能障碍的处理
很少有证据表明与心境稳定剂有关的性功能障碍的处理方法。使用较低有效剂量的药物、改用替代药物或一些添加策略可能是有用的。
一项小型随机安慰剂对照试验表明， 服用阿司匹林（240mg/d）可以改善接受锂盐治疗的患者的勃起功能障碍。 目前还没有关于PDE-5*制剂抑**如西地那非的有效的信息，但是根据其他患者的临床经验来考虑使用西地那非似乎是合理的。有证据表明， 从CYP450酶诱导剂（丙戊酸钠、卡马西平）换为非诱导剂（奥卡西平、拉莫三嗪）抗惊厥药是有益的。
在癫痫患者中，改用拉莫三嗪与女性在性欲、愉悦、兴奋和性高潮方面的改善有关，但在男性中仅与愉悦维度有关。 在卡马西平或丙戊酸钠治疗中添加 拉莫三嗪 可改善男性患者的性功能障碍。
四、结论
严重的精神疾病和许多精神药物损害性功能，降低性满意度。需要对所有患者进行系统的询问，了解他们以前和现在的*生活性**情况，以评估潜在的性功能障碍，并对其进行管理，以保持生活质量、维持情感体验和持续的伴侣关系。
对于那些对维持*生活性**感兴趣的严重疾病患者来说，性副作用较少的治疗应该被视为潜在的一线选择。充分处理药物治疗引起的性功能副作用对于提高依从性和实现最佳预后至关重要。
参考文献：15篇（略）