肺癌是发达国家癌症死亡的首要原因，而80%～85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），其是一种恶性程度较高易复发、转移的恶性肿瘤，超过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期。临床治疗多采用放化疗，化疗尤其是含铂类药物的化疗方案虽可延长晚期NSCLC患者的生存时间，改善生活质量，提高缓解率，但总体预后仍不令人满意。随着肿瘤学的发展，分子靶向治疗药物应用越来越广泛，其已成为了临床晚期非小细胞肺癌治疗的新选。靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法。肺癌靶向治疗包括表皮生长因子受体*制剂抑**、血管生成*制剂抑**等，相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段来说具有独特的优势。
耐药性从何而来
虽然分子靶向药物治疗非小细胞肺癌具备较大的优点，其越来越受到广大患者及医生的青睐，但其耐药问题仍然存在，极大限制了分子靶向药物的应用。晚期癌症患者在接受靶向治疗受益一段时间后，多数后来都得面对耐药性的问题，靶向治疗作为很多晚期癌症患者最后一丝希望，却因为耐药性的问题而再次抱憾。
出现耐药性的分子靶向药物，基本原理是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后由它自灭。各种特定分子靶向药物，都只是针对一种癌症细胞的单蛋白、单分子才起作用，所以说只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已。在出现耐药性之前，这一种肿瘤细胞的通路一受到抑制，患者的病情也可以得到控制。但令人遗憾的是，在这种药物阻拦肿瘤细胞生长的通道时，肿瘤细胞也在不断地自寻“生路”，选择其他通路配合自身的生长。久而久之，最终肿瘤细胞会“另辟蹊径”，分子靶向药物会失去作用，那时分子靶向药物再难以阻拦肿瘤细胞的发展，因而产生了耐药性。
详解EGFR-TKIs耐药相关
近年来随着EGFR-TKIs在临床上的广泛使用，许多晚期非小细胞肺癌患者的病情得到了有效控制，越来越多的临床研究显证实使用EGFR-TKI是治疗晚期非小细胞肺癌是有效、安全的方法之一。但我们必需清楚地认识到靶向治疗也像化疗一样会失效，所以同时我们不得不面对另外一个棘手的现状—EGFR-TKI制剂的耐药性问题。
肺癌靶向药物耐药性分为原发性耐药和继发性耐药（获得性耐药）。针对EGFR-TKIs系列靶向药，原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。其中，EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。早期针对原发性耐药原因的研究发现，同时出现的药敏突变与基因突变、与EGFR信号传导有关的基因发生突变使细胞信号传导中断、患者机体免疫方面的变化等均会导致NSCLC患者原发性耐药，KRAS基因突变也可以导致EGFR-TKIs原发耐药，SOX2基因也与EGFR-TKIs原发性耐药密切相关。获得性耐药是目前治疗EGFR突变的NSCLC患者主要障碍之一，也是目前NSCLC治疗无论是无进展生存期短还是生存率低的主要原因。EGFR-TKIs获得性耐药是指经过EGFR-TKIs治疗后，一般在6~14个月左右肿瘤出现复发或者出现新的进展。由于基因二次突变是在用药过程中产生而被检测到的，所以被认为是获得性耐药的首要机制。近年来研究发现，EGFR-TKIs潜在耐药机制是多方面的，它们之间既相互独立，同时也存在复杂的交互联系。
对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，临床推荐EGFR-TKIs可作为其一线治疗选择方案之一，这类患者在EGFR-TKIs治疗失败后，目前的临床研究显示选择标准的含铂两药联合方案同样能获得一定的疗效，并且毒副作用可耐受。一线化疗失败后使用EGFR-TKIs制剂作为二、三线治疗药物的患者在二、三线治疗失败后需要根据患者的一般状况选择不同的治疗策略。对于化疗方案的选择，需要考虑一线化疗方案的有效性和毒副作用，通常可考虑试用多西他赛、培美曲赛或含铂两药联合化疗，尤其对EGFR-TKIs制剂治疗时间超过6个月的患者更适宜。与二线EGFR-TKIs治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者相比，三线EGFR-TKIs治疗失败的患者已经反复治疗，经历了多次疾病的紧张，PS评分下降，病情复杂，可供选择的方案极有限，故后续治疗的选择非常谨慎。继续使用原靶向药物治疗、原使用的靶向药物加量、多靶点药物治疗都需审慎抉择。
目前采用EGFR-TKIs靶向治疗NSCLC患者仍然属于较为有效的治疗手段，可以使患者免受传统化疗手段所带来的痛苦。但在初期对EGFR-TKIs敏感性阶段的治疗后，耐药性问题的出现困扰了NSCLC患者的继续治疗。随着分子生物学的发展，与耐药性有关的基因不断被挖掘，包括当前研究热点——长链非编码RNA也与EGFR-TKIs的耐药有关。尽可能发现与EGFR-TKIs耐药有关的分子生物学标志物将有利于寻找靶向治疗NSCLC患者EGFR-TKIs耐药性的治疗策略，阻断治疗过程中出现的耐药，而为治疗NSCLC患者带来新的机遇。
耐药问题何解？
分子靶向药物的耐药性问题已经成为限制其疗效进一步提高的瓶颈。通过对激酶或其下游信号分子的抑制来克服耐药，开发多靶点的靶向治疗药物、研究与受体不可逆结合的EGFR*制剂抑**以及选择新的作用位点，从而摆脱传统上与ATP竞争结合位点的作用方式，已经成为了分子靶向治疗领域研究的热点。
通过对分子靶向治疗耐药性的机制进行深入研究，并寻找克服耐药性的方法已经成为肿瘤研究领域的一项迫切任务。随着耐药性问题的解决，不仅可以使包括NSCLC患者在内的肿瘤病人从中获益，也可从分子水平上进一步加深了我们对肿瘤病理生理过程的认识，为人类最终战胜肿瘤开辟了一条新的途径。