本期GIST月评检索了来自Pubmed 2019.04.25-2019.05.25的GIST相关文献，剔除仅发表摘要与非英文论文，共37篇，其中中国学者GIST文献11篇（含宝岛一篇文献）。本期为月评以来文献最多的一期，同时也必然带来若干好文与君共赏！
本期重点推荐包括：重磅药物DCC-2618数据详细介绍、东西方权威大咖对“GIST肿瘤破裂”的解读、SDHB缺陷型GIST的详细介绍、遗传性GIST的案例报道、看日本学者Nishida如何做GIST RWE研究、GIST术后腹腔单发病灶未必就是GIST复发、瑞戈非尼低剂量持续给药治疗GIST的II期研究数据、
本期文献检索得到了来自诺华医学部李倩女士、辉瑞公司范雯霏女士的大力帮助，并由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科刘丹博士与范雯霏女士协助文字排版，特表感谢。
GIST重量级
1. Ripretinib(DCC-2618)--致癌或耐药KIT和PDGFRA突变体的广谱开关控制激酶*制剂抑**
Ripretinib (DCC-2618)Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA
Smith BD, Kaufman MD, Lu WP, et al. Variants.
Deciphera Pharmaceuticals, Inc., Waltham, MA 02451, USA. Electronic address: dflynn@deciphera.com.
Cancer Cell. 2019 May 13;35(5):738-751.e9. doi: 10.1016/j.ccell.
IF：24.0
【原文摘要】：
Ripretinib(DCC-2618)被设计用来广谱抑制癌症和骨髓增生性肿瘤中存在突变的KIT和PDGFRA，特别是GIST，其耐药突变的异质性是当前的主要挑战。Ripretinib是一种“开关控制”激酶*制剂抑**，它迫使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象。Ripretinib能抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体，尤其是作为一种II型激酶*制剂抑**，它能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，以往认为只有I型*制剂抑**才能实现。Ripretinib在临床前的癌症模型以及初期临床试验显示出有效性，验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST病人中的普遍性KIT突变。
中山大学一附院胃肠外科
张信华教授
【文章介绍】：
知道要翻译Cancer Cell的雄文，忐忑又期待，实在怕解读有误。最讨厌不懂装懂，只好硬着头皮从头到尾看了2遍再开始码字。这是对DCC2618从结构、机制到酶谱、体外试验、体内试验、初期临床试验过程的系统介绍。能发cancer cell，估计大家都会相信这个化合物马上就要华丽转身了—就等两个正在进行的III期临床试验（4线对比安慰剂以及2线对比舒尼替尼）招募结束和最终结果。如果不想读全文，希望看完我的文字，能帮助大家节省些时间。文章开始就花了不少篇幅复习KIT和PDGFRA的双开关激酶并解释I型构象和II型构象。激酶没有活化的状态为II型构象，两个开关都关闭。近膜区是开关一，活化环是开关二；前者突变导致激酶向I型转变，而后者突变（继发突变）则使激酶稳定在激活的状态（维持I型构象）。其中KIT外显子17 D816和PDGFRA D842是控制开关二特别重要的蛋白。以结合不同激酶构象状态区分TKI，其中伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼都是II型激酶*制剂抑**；另一个明星BLU285是I型*制剂抑**。利用开关控制概念研发的Ripretinib，属于II型激酶*制剂抑**，从两个方面广谱抑制RTK：一方面与激酶结合阻止其向I型激活状态继续转变，同时结合后能够把开关元件稳定在II型的非激活状态。文章随后用大量实验分别介绍Ripretinib及其活化代谢物和氯代类似物在酶谱试验、不同的GIST细胞系、饱和诱变试验以及动物体内试验（包括伊马替尼敏感和继发活化环突变的耐药PDX模型）证实，Ripretinib能够高效抑制KIT和PDGFRA已知的各个外显子突变。对比BLU285，除PDGFRA D842V原发突变抑制效能不如BLU-285以外，其余位点显著更优；尤其是对继发结合域（13/14）突变或原发外显子9突变的GIST（无论是否出现继发突变）。对比瑞戈非尼，Ripretinib对继发结合域突变（13/14）较之显著更优，对大部分活化环突变的抑制效应较之优于数倍到数十倍。对比舒尼替尼，除KIT外显子11缺失继发结合域突变舒尼替尼抑制效应与之相当之外，其他全部继发突变或活化环原发突变舒尼替尼均显著不如Ripretinib。作者甚至从饱和诱变试验发现Ripretinib能够抑制GIST细胞发生继发突变，提出假设，是否有机会早期应用Ripretinib，以减少以后的继发突变出现。最后，文章举出I期试验中2例4线接受Ripretinib治疗的高肿瘤负荷GIST病人，判效均为SD，但PFS分别已经达到26月和21月，并且截至投稿时仍在获益当中。
【简评】：看完全文，越来越感到以后进展期GIST的治疗会进一步细分。一线治疗可能5-10年内仍难以撼动，但二线开始，治疗会越来越复杂。以往只有单靶点与多靶点区分，现在出现广谱（泛）KIT/PDGFRA*制剂抑**；相比之下，BLU285就是相对窄谱的*制剂抑**。耐药的病人，除了考虑具体继发突变，还要考虑原发突变状态，以更优选择后线药物。无论如何，有得选择总是好的。拭目以待，希望DCC2618，BLU285等明星药物尽快启动国内的临床试验，最终也能不负众望。
2. 胃肠间质瘤破裂的定义：字面意思和预后价值
Defining Rupture in Gastrointestinal Stromal Tumor: Semantics and Prognostic Value
Hølmebakk T, Nishida T and Raut CP.
Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, Brigham and Women's Hospital, Center for Sarcoma and Bone Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Ann Surg Oncol. 2019 May 10. doi: 10.1245/s10434-019-07439-z.
背景：
2019年3月，来自挪威奥斯陆大学医院的Toto Hølmebakk团队在线对GIST破裂进行了定义(Ann Surg Oncol. 2019. https://doi.org/10.1245/s10434-019-07297-9)，即刻招致美国MD Anderson肿瘤中心的Asare 和Feig的吐槽，他们认为这篇文章的证据基础薄弱，纳入标准低，妨碍了其临床应用。
作者随后回复：
1、GIST肿瘤破裂患者预后更差，已经获得广泛的认可；
2、如何定义肿瘤破裂，并没有广泛一致的定义；
3、在缺乏严格的、广泛接受的肿瘤破裂定义情况下，肿瘤破裂做为一种独立的预后因素，很难在各项临床研究中得到一致的证明；
4、破裂作为一个非专用术语，具有一定的兼容性，并且容易解释不同个体间的差异。
东部战区总医院肿瘤中心
刘秀峰教授
【简评】：
1）Hølmebakk教授的团队对GIST“肿瘤破裂的定义”方面的贡献有目共睹，早在2016年(BJS 2016; 103: 684-691)，Hølmebakk教授便根据其单中心的小肠GIST随访结果(41例破裂患者)，将破裂分为“大破和小破”。本次定义更是增加了样本量至52例，虽然总体样本量较少，但这也是目前关于GIST破裂患者研究中样本量最多的数据。
2）一般认为肿瘤的破裂包括自发性和医源性，任何破坏肿瘤包膜或肿瘤内部实质的都被认为是肿瘤破裂(大破)，并且可能发现腹腔播散转移。包括细针活检、R1切除、肿瘤突破浆膜、肿瘤的零碎切除等。而完整肿瘤上的一些微小缺损，依据现有数据证明其对预后无明显影响(小破)。
3）作者本着提出定义以便更好地开展前瞻性或回顾性研究的目的，从而促进MDT更好地运用这个定义用于GIST个体化治疗。但是，Asare 和 Feig认为目前并没有专门针对肿瘤破裂对预后影响的临床研究数据，因此不建议广泛分享使用。
4）学术界存在分歧和争议本就是一件很正常的事情，所谓“横看成岭侧成峰”，理越辩越明，才能推动学科发展。早在2018年12月，我们在“GIST月评”上就提到肿瘤破裂的MDT诊疗模式。从本次的letter回复似乎可以嗅出异样的味道，美国大佬喜欢“挑事”，欧洲人提出的观点似乎美国人“不屑一顾”。如果有一天，中国人也要发表“定义性的观点”，不知会有多少letters？GIST是个小瘤种，能提出观点实属不易，这块阵地上，我支持Hølmebakk！
3. 与Kit基因一个家族性胚系突变相关的贲门失弛缓症、肥大细胞增多症、GIST显示对激酶*制剂抑**敏感。
A familial germline mutation in KIT associated with achalasia, mastocytosis and gastrointestinal stromal tumors shows response to kinase inhibitors
Halpern AL, Torphy RJ, Robinson WA.
Department of Surgery, University of Colorado, 12801 E.17th Ave. Mail Stop 310, PO Box 6511, Aurora, CO 80045, United States.
Cancer Genet. 2019;233-234:1-6. PMID: 31109590 DOI: 10.1016/j.cancergen.2019.02.001
IF 2.351
[摘要] 背景：酪氨酸激酶受体KIT的激活突变在肥大细胞增多症和胃肠道间质瘤（GIST）中都有描述，但通常是被发现在不同的区域，其对信号转导*制剂抑**的反应也不同。我们在此描述了一个同时具有GIST、肥大细胞增多症和贲门失弛缓症的大家系。受累家系成员们在KIT基因第9外显子中有一个独特的激活突变，这为一种新型信号转导*制剂抑**显示出了良好的应用前景。 方法：收集15例家系成员的临床资料，其中7例不同程度罹患GIST、贲门失弛缓症、肥大细胞增多症。从12名受试者（6名发病者和6名未发病者）的白细胞中制备DNA，用聚合酶链反应（PCR）扩增试剂盒直接对KIT基因的第9、11、13和17外显子进行测序。 结果：6例发病者均发现Kit细胞外结构域的一个独特的激活性单碱基对突变，导致密码子509处发生K>I的氨基酸变化。 结论：在本文报道的家系中，细胞外结构域的独特胚系突变引起受体活化，从而导致GIST、肥大细胞增多症以及贲门失弛缓症的发生。初步数据表明，这种激活可以被信号转导*制剂抑**所抑制，这些患者可能从这种治疗中受益。
空军特*医色**学中心普通外科
顾国利教授
【简评】：
这是一篇非常有意义的文章，无论是研究设计还是研究方法等方面都值得我们学习，甚至可以作为研究家族遗传性疾病的一个范本。作者从一个遗传性GIST家系入手，通过对其患病成员和未患病成员进行测序对照研究，发现患病成员共有的KIT基因第9外显子K509I胚系突变是其患病的遗传学病因。这项研究将看似风马牛不相及的家族遗传性GIST、肥大细胞增多症和贲门失弛缓症这三个疾病纳为一个综合征范畴，并确定其遗传学病因为KIT基因第9外显子K509I突变，这在国际上尚属首次报道。该突变在遗传资源数据库（Genome Aggregation Database，gnomAD）中尚未被报道，这表明它在正常人群中是罕见的。庆幸的是该综合征患者对伊马替尼和其他信号转导*制剂抑**是敏感的，这也为新型信号转导*制剂抑**的临床应用提供了有益的指导。
本文也给我们临床医师一个提示：临床上遇到GIST患者可能伴有一些看似毫不相干的疾病可能是同一致病原因的不同表现，比如本文讲述的肥大细胞增多症、皮肤过度色素沉着和贲门失弛缓症的吞咽困难居然跟GIST一样，都是由于KIT的一个特殊突变所致。
4. 真实世界中高危胃肠间质瘤的指南执行状况和病理学诊断
Adherence to the guidelines and the pathological diagnosis of high‑risk gastrointestinal stromal tumors in the real world
Nishida T, Sakai Y, Hirota S; members of the STAR ReGISTry Study Group.
Department of Surgical Pathology, Hyogo College of Medicine, Nishinomiya, Japan.
Gastric Cancer. 2019 Apr 30. doi: 10.1007/s10120-019-00966-4.
[摘要]
背景：以临床指南为基础的多学科诊治和病理学专病医生的病理确诊对于胃肠间质瘤患者提高预后和生活质量至关重要。本研究检验了高危的胃肠间质瘤诊断中依据指南的情况和病理结果的一致性
病人和方法：总共招募了541个在2012年12月至2015年12月间被诊断为高危的胃肠间质瘤患者进入一个前瞻性研究的序列，其中534个患者经过中心病理学评估免疫组化的KIT和DOG1的结果以及KIT和PDGFRA的基因检测结果。
结果：在534个患者中，432（81%）个患者接受了伊马替尼的辅助治疗，起始剂量为400mg/天或300mg/天。多因素分析提示年龄，肿瘤大小，核分裂相计数，肿瘤破裂与否以及患者的身体状况是患者愿意接受辅助治疗的独立相关因素。在总共534个当地医院诊断的高危胃肠间质瘤患者中，19个（3.6%）最终被诊断为非GIST，而另外93个（18.1%）被归为非高危患者。在中心病理确诊后10个非GIST患者仍然有4个（40%），8个PDGFRA D842V突变患者仍然有三个（38%），继续接受辅助治疗。
结论：对于高危的胃肠间质瘤患者来说，指南的执行情况和病理学诊断的一致性相对良好。中心病理评估可能有助于提高诊断准确性，但仍需要进一步细化。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 钱浩然教授
【简评】：
本文的第一作者T Nishida教授是日本胃肠间质瘤领域的领军人物。这篇文章并没有探讨胃肠间质瘤目前的热点问题，而把研究的方向放在了诊断的准确性和临床指南的执行情况上，这也反映了日本同行对于每一件事情执着追求的工匠精神。在精准医学中，精准诊断是基础。而目前在胃肠间质瘤的诊断过程中，由于TKI靶向药物的良好治疗效果，所以在临床上遇到“强行诊断”为胃肠间质瘤的病例不在少数。另外，由于50HPF在目镜尺寸不同的显微镜下观察的视野范围不同，所以核分裂相计数的差异导致原发性胃肠间质瘤术后危险度评估偏差也屡见不鲜。上述两点文中都给出了我们具体的数据，即使在日本两种错误相加也有20%左右。而这种错误所带来的诉讼案例近年来也不时有所耳闻。所以，这篇文章给我的启示是遇到每一个胃肠间质瘤的病例，先从诊断开始思考，而后所有的诊治策略的制定以这个明确、准确、精确的诊断为基础不断向前拓展。有的时候我总是觉得，可能我们真的都有些好高骛远了，其实即使是真实世界的回顾性研究分析，也会给我们加上诊断上的砝码，也会给我们带来治疗上的灵感，也会照亮我们前进的正确方向。
5. GIST二线治疗失败后瑞戈非尼连续服用的II期临床研究
Phase II Trial of Continuous Regorafenib Dosing in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumors After Failure of Imatinib and Sunitinib
Kim JJ, Ryu MH, Yoo C，et al.
Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea.
Oncologist. 2019 Apr 29. pii: theoncologist.2019-0033. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0033. [Epub ahead of print]
IF 5.306
摘要：背景：GIST的标准三线治疗方案中，推荐160 mg瑞戈非尼服药三周停一周为一个疗程。在临床治疗中因AE往往需要减量，或者在停药间隙出现肿瘤进展或肿瘤相关症状加重。因而作者设计了II期临床研究来评价低剂量连续服用瑞戈非尼的有效性和安全性。方法：对于二线治疗失败GIST患者给予瑞戈非尼100 mg连续服药，主要研究终点为以RECIST标准的12周DCR。结果：入组25例患者，最佳疗效为PR（8%），SD为64%，PD为24%。12周DCR为64%。mPFS为7.3个月，1年OS为64.5%。40%的患者出现了3-4级的毒性反应，包括手足综合征（16%），ALT升高（8%），24%的患者需要剂量调整。结论：二线治疗失败的GIST患者可推荐低剂量瑞戈非尼连续服用。
复旦大学肿瘤医院胃外科
周烨教授
【简评】：
非常高兴能够点评这篇文献，在去年的ASCO会议上就看到了Kang教授的这篇壁报，其研究的出发点和二线药物舒尼替尼的低剂量连续服用的II期临床研究相似，也是为了解决标准剂量间断服药中由于AE而导致的剂量下调和治疗延迟，及其可能导致的肿瘤进展，于是设计了低剂量连续服药的方案。最终的结果也提示，低剂量连续服药和III期临床研究中的mPFS和DCR相比，似乎数据更为优秀，毕竟肿瘤的控制还是需要连续地长期地肿瘤抑制。当时在浏览壁报时对于100mg的剂量如何实践感到奇怪，在这篇文章中发现20mg的剂型是专门为了这个临床研究而提高的，所以目前在国内推荐这个方案还是有一定困难的，改良的方案不外乎120 mg 服用三周停一周或者进一步减量为80 mg连续服药，当然如果制药公司能够提供20mg的剂量还是愿意试试100 mg的方案，毕竟有客观数据支持。联系到意大利的一篇关于瑞戈非尼的真实世界的研究中，对于瑞戈非尼的服药剂量和疗程的调整也是百花齐放，因而AE的问题实际在西方人群中也同样存在。最后在文中也提到，当瑞戈非尼治疗进展后，若无后续有效的新药，继续服用瑞戈非尼也可以获得二次疾病控制，mPFS为2.6个月，当然个人认为若有条件参加临床研究可能也是一种选择。
6. 胃肠道间质瘤“复发”成腹腔内硬纤维瘤8例报告
Intra-abdominal desmoid tumors mimicking gastrointestinal stromal tumors — 8 cases: A case report
Jwa Hoon Kim, Min-Hee Ryu and Yoon-Koo Kang
Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul 05505, South Korea. ykkang@amc.seoul.kr
World J Gastroenterol. 2019 Apr 28;25(16):2010-2018. doi: 10.3748/wjg.v25.i16.2010.
摘要：
背景：腹腔内硬纤维瘤（DTs）可以和胃肠道间质瘤（GISTs）的复发或进展很相似。对该病的鉴别诊断对于避免不必要或不适当的治疗很重要。病例总结：8例患者均经历了胃肠道间质瘤手术切除，手术切除后诊断腹腔内硬纤维瘤的中位时间为1.8年。腹腔内硬纤维瘤发生部位均在GIST手术部位周围腹膜。以下临床怀疑加上放射学检查结果可有助于诊断腹腔内DTs：（1）在GIST手术部位周围的腹膜出现新的单一病变；（2）在其他病变用伊马替尼控制好的情况下，该病变不受控制；（3）CT显示有明确的卵圆形病变，伴有延迟或轻度强化，无坏死、出血和囊性改变；（4）PET显示轻度或无高代谢活性的病变，与最初的GIST高活性病变相反。除一个不可切除外，所有DTs均手术切除，其中只有一个DTs在另一个腹膜部位复发，也被手术切除。结论：GIST患者新的单一病变应与腹腔内DT进行鉴别诊断。
中国人民解放军总医院
普外科 吴欣教授
【简评】：
这是一篇很有意思的病例总结的文章。8例看似胃肠间质瘤术后复发的病例，但Tki药物治疗效果不佳，手术切除活检证实为腹腔内硬纤维瘤（DTs）。我们在临床上经常可以看到，随着GIST患者存活率的延长，这些患者确实可以发生其他原发性恶性肿瘤。尽管GIST与其他恶性肿瘤之间的关联尚不清楚，但各种实体瘤和血液学恶性肿瘤与GIST同时或异时发现的文献已有很多报道。如文章所言，GIST患者发生DT的风险评估明显高于普通人群。大多数DT病例（75%）发生在GIST后，表现类似于GIST的复发或进展，给我们临床医生带来很大的迷惑。如何区分是GIST复发进展，还是DTs？这篇文章给我们提供了很好的经验：（1）在GIST手术部位周围的腹膜出现新的单一病变；（2）在其他病变用伊马替尼控制好的情况下，该病变不受控制；（3）CT显示有明确的卵圆形病变，伴有延迟或轻度强化，无坏死、出血和囊性改变；（4）PET显示轻度或无高代谢活性的病变，与最初的GIST高活性病变相反。但最终切除活检是区分继发性恶性肿瘤和GIST的唯一可行方法。这篇文章提醒我们，在GIST患者出现新的单一病变的情况下，尤其是TKI药物疗效不佳时，除了想到耐药的情况外，应该怀疑到有继发新的肿瘤的可能。考虑到腹腔内DT与GIST的密切关系，DT应作为一种重要的鉴别诊断。为避免不必要或不适当的治疗，腹部DT的诊断和治疗均需手术切除。使用CT或18FDG-PET的临床经验和放射学检查可能有助于手术切除。当然，多学科的会诊，也是有助于我们解决此类问题的得力手段。
7. SDH缺陷胃肠道间质瘤的去分化：组织学、免疫表型和分子特性的报告
Dedifferentiation in SDH-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor: A Report With Histologic, Immunophenotypic, and Molecular Characterization
Faizan Malik, Teresa Santiago, Armita Bahrami, Eric Davis
消化内镜科，奥尔特加大学医院，西班牙
https://DOI//10.1177/1093526619846222
[摘要]:
三分之一缺乏KIT或pdgfra突变的胃肠道间质瘤（GIST）具有琥珀酸脱氢酶（SDH）突变或启动子高甲基化的特征。大多数SDH缺乏型的GIST发生在儿童、青少年或青年、成人环境；它有独特的特征，好发于胃部，病理呈现多结节状丛状结构或上皮样结构，并且常见淋巴管侵犯淋巴结转移。
GIST中的去分化是一种罕见的组织学变化，可能在伊马替尼治疗后发生，也可能继发于伊马替尼治疗，其特征是高分化（WD）GIST突然转变为亚克隆间变性过程，显示免疫组化标记缺失（CD117，DOG1）。我们发现一个健康的18岁男子胃壁肿块中包含2个不同的形态群体。第一种是高分化（WD）GIST，其特点是由一排排梭型细胞构成。第二种去分化（dd）病灶，由大块的不粘连细胞组成，显示出横纹肌样和上皮样形态，具有明显的多形性和有丝分裂活性。免疫组化显示，2个组分的肿瘤呈可变染色，弥漫性Dog-1和CD117在WD组中呈阳性，在DD病灶中完全缺失。两种成分的SDH-B染色均丢失。对两种成分的组织进行全外显子和转录组分析，均显示SDHB突变（c.286g>a），以及独特的突变负荷和拷贝数谱。在这里，我们描述了第一例缺乏dd-sdh的GIST的形态学、免疫表型和分子特征的病例。
福建协和医院胃肠外科
周永建教授
【简评】：
最早SDH缺乏GIST是在年轻女性中被发现，它更常位于胃壁，既往被认为是儿童GIST。现在公认经典GIST可以发生在儿童环境中但是很少表现出向亚克隆突变的过程，具有高度的不可再塑性特征。而笔者在一名18岁男性胃部GIST术后标本通过形态学、免疫表型和分子发现第一例去分化SDH缺陷型GIST。这些肿瘤其特征性丢失CD117和DOG1免疫组织化学表达。值得注意的是其特征包括局部复发率高、淋巴血管侵犯倾向和淋巴结转移高风险。目前对去分化SDH缺陷型GIST了解甚少。
去分化GIST的概念最初由Pauwels等提出，被认为是经典的CD117阳性GIST转化为CD117阴性GIST的过程。也被认为是继发于伊马替尼治疗后。SDH缺陷型GIST常见淋巴结转移和血管侵犯；因此去分化SDH缺陷型GIST存在的部复发率高、淋巴血管侵犯和淋巴结转移高风险具体分子机制尚不明确。目前被认为失活TP53突变相关。还需要深入具体的机制研究，将为我进一步了解GIST及GIST耐药治疗开拓新的视野。
龙在江湖
1. 小肠GIST的CT影像学特征与KIT突变的关系
Association between CT imaging features and KIT mutations in small intestinal gastrointestinal stromal tumors
Yi-qiong Yin, Chun-juan Liu, Bo Zhang, Yue Wen & Yuan Yin
Scientific Reports (2019) 9:7257
IF: 3.9
【摘要】
外显子11或9不同KIT突变的小肠GIST具有不同的临床预后，这也是肿瘤KIT突变最常见的位点。本研究旨在评估比较这两类突变患者的CT影像学特征。共纳入35名患者，比较KIT外显子9突变（KIT-9）和KIT外显子11突变（KIT-11）的患者间CT定量和定性特征的差异。与KIT-11组比较，KIT-9组的肿瘤体积更大，多>10cm（P<0.05），且具有更高的强化比值（P<0.05）。取强化比值1.6为截割点区分KIT-11和KIT-9，ROC曲线的诊断效能最高。另外，KIT-9组更常见肿瘤坏死。多因素分析，肿瘤大小（β=0.206；P=0.022）和KIT-9（β=0.389；P=0.006）是肿瘤坏死相关的独立因素。综合而言，KIT-9突变肿瘤在CT上更倾向于出现侵袭性特征。这些发现可能有助于判断侵袭性更高的小肠GIST，进而优化治疗方案。
北京大学肿瘤医院
医学影像科 唐磊教授
【简评】：
继陈韬教授之后，又一位熟悉的外科大咖在影像领域出手了，欢迎波哥！研究设计简洁，纳入的都是CT可方便测量的主观或客观指标，包括位置、大小、形状、生长方式、坏死等，比较这些指标在KIT-11和KIT-9两类突变患者中的差异，为不同基因型的GIST寻找对应的CT影像学表型，为临床提供简便易行的判断侵袭性的指标。研究结果总结出大小和强化比值（静脉期肿瘤活性成分CT值/竖脊肌CT值）在两组间存在统计学差异，并找到10cm和强化比值1.6两个判断阈值，便于临床初步评估侵袭性和可能的突变类型。希望未来会有更多各专业的临床同道们关注影像研究，通过多学科的交流碰撞拓展思路，挖掘各种影像学手段的潜在应用价值。
2. 肿瘤坏死在胃肠道间质瘤中的预后价值：一项Meta分析
Prognostic value of tumor necrosis in gastrointestinal stromal tumor：A meta-analysis
Mengshi Yi, Lin Xia, Yong Zhou.
Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China.
Medicine (Baltimore). 2019 Apr;98(17):e15338. doi: 10.1097/MD.0000000000015338.
IF: 2.028
摘要：背景和目的：目前尚无肿瘤坏死预测胃肠道间质瘤（GIST）预后的共识，因此作者进行了Meta分析。方法：检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库从建库至2018年3月期间的报道GIST预后与肿瘤坏死之间关系的研究。效应指标为比值比（OR）及95%置信区间（CIs）。本研究在Prospero的注册号为CRD42018096036。结果：共纳入18项研究，包含2320名GIST患者。肿瘤坏死的总*率赔**（total odds）与较差的预后有关（OR=5.54，95%CI=4.39-6.99）。亚组分析表明，肿瘤坏死与下降的无病生存（DFS）、无复发生存（RFS）和总生存（OS）有关，OR分别为7.08（95% CI=4.78–10.49)）、3.96（95% CI=2.48–6.32）和4.29（95% CI=2.02–9.13）。另外，对于其他亚组分析，比如肿瘤部位、肿瘤大小、随访时间、种族以及免疫组化染色的不同程度，肿瘤坏死均增加了较差预后的风险。结论：肿瘤坏死可能会预示GIST较差的预后，但仍需要较大样本的前瞻性研究进一步验证。
天津肿瘤医院病理科
孙燕教授
【简评】：
由于目前研究中的结论不一致，肿瘤坏死对于预测GIST患者预后的能力一直存在争议。作者利用Meta分析试图阐明在 GIST 中肿瘤坏死对于患者预后评估的意义。但是，就像作者指出的，由于目前关于GIST肿瘤坏死对预后影响的文献较少，所纳入的研究中对肿瘤坏死的定义本身不一致，坏死程度对预后的影响也未明确，且对结局指标的设定不同，因此该研究不可避免地存在局限性，需要大样本前瞻性研究来确定肿瘤坏死是否能成为GIST的独立预后因素。另外，作者还发现，在不同的亚组分析中，肿瘤坏死与2008改良版NIH危险度分级的相关性最大（OR=8.11），提示肿瘤坏死有望成为区分高危和非高危GIST的潜在因素；在原发部位的亚组分析中，原发部位为胃的GIST，其肿瘤坏死的预后价值更应该被关注。因此，这篇Meta分析提示了肿瘤坏死对于GIST患者预后的潜在意义，提示我们病理医生在GIST的病理报告中需要体现肿瘤坏死的信息。
3. 发现（E）-N1-（3-氟苯基）-N3-（3-（2-（吡啶-2-基）乙烯基）-1H-吲唑-6-基）丙二酰胺（CHMFL-KIT-033） 作为用于胃肠间质瘤（GIST）的新型c-KIT T670I突变选择性激酶*制剂抑**
Discovery of (E)‐N1‐(3-Fluorophenyl)‐N3‐(3-(2-(pyridin-2- yl)vinyl)‐1H‐indazol-6-yl)malonamide (CHMFL-KIT-033) as a Novel c‐KIT T670I Mutant Selective Kinase Inhibitor for Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)
Xuesong Liu, Beilei Wang, Cheng Chen, et al.
High Magnetic Field Laboratory, Key Laboratory of High Magnetic Field and Ion Beam Physical Biology , Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences , Hefei , Anhui 230031 , P. R. China
Journal of Medicinal Chemistry 2019 62 (10), 5006-5024
[摘要]：c-KIT激酶的功能获得性突变对胃肠间质瘤（GIST）起重要的病理作用。尽管伊马替尼是成功的GIST一线治疗，然而数十种药物获得性耐药突变随之出现，而c-KIT T670I是其中常见的突变体。虽然有几种激酶*制剂抑**能够克服T670I突变体，但它们都不能达到对c-KIT野生型（wt）的选择性避开，c-KIT野生型（wt）在多种生理功能如造血功能中也起着重要作用。从阿昔替尼开始，通过片段杂合II型激酶*制剂抑**设计方法，我们发现了一种新型*制剂抑**24，其不仅对c-KIT T670I突变体表现出有效活性，而且还比c-KIT wt实现12倍高选择性。化合物24显示出对c-KIT T670I突变体驱动的GIST细胞系（GIST-T1 / T670I和GIST-5R）的良好抗增殖作用，并且还显示出合适的体内药代动力学特征以及剂量依赖性抗肿瘤功效。该研究提供了开发c-KIT突变选择性*制剂抑**的概念证明，理论上可以提供更好的治疗选择。
中山大学肿瘤医院胃肠外科
邱海波副主任医师
【简评】：
这是一项新药的研究，而且是来自中国科学院的新药研究。众所周知，伊马替尼是晚期胃肠间质瘤治疗的基础，然而大部分的患者的在治疗后会出现耐药，其中的机制便是继发突变的产生，耐药突变的位点大部分位于外显子13、14及17、18，其中V654A以及T670I是比较常见。GIST的突变之中，有几个位点是Gatekeeper突变，对目前的TKIs尤其是伊马替尼治疗效果欠佳，包括大家熟悉的PDGFRA外显子18 D842V突变以及V654A以及T670I，目前D842V看起来已经找到了好办法Avapritinib,但该药对V654A以及T670I也是效果欠佳。中科院的这个新药似乎是针对T670I抑制肿瘤生长效应明显，当然这仅限于临床前的研究，有待于临床的进一步证实，但至少说明了，在GIST领域，在伊马替尼治疗的基础上，不断的优化，不断的提高。未来的GIST治疗，一定是按照不同的突变类型选择不同的药物，像去买鞋子一样，多长的脚则选择多大码的鞋子。
4. 腹腔镜对比开腹楔形切除术治疗胃肠道间质瘤的荟萃分析
Laparoscopic versus open wedge resection for gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a meta-analysis
Zhangwei Yang , Pingting Li , Yiren Hu.
Department of General Surgery, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou, China
Videosurgery Miniinv 2019; 14 (2): 149–159.DOI: https://doi.org/10.5114/wiitm.2018.79933
摘要：
随着微创手术的迅速发展，腹腔镜（LAP）楔形切除术已经成为胃原发性胃肠道间质瘤的首选治疗方法。
目的：通过meta分析和文献复习探讨腹腔镜楔形切除术治疗GIST患者的安全性、可行性及手术治疗的选择。材料和方法：查阅2017年4月之前发表的关于GIST开腹手术和腹腔镜楔切除术的比较研究，文章进行质量评估。结果：10项研究符合入选标准，总样本量485例。两组手术时间相似（加权平均差（WMD）：8.67分钟，95%置信区间（CI）：-8.60-25.94，P=0.33）。然而，LAP组失血较少（WMD-32.20 ml，95%可信区间：–56.15至–8.26，p<0.01），早期排气（WMD–1.48天，95%可信区间：–1.90至–1.06，p<0.01）和早期进食（WMD–1.50天，95%可信区间：–2.25至–0.47，p<0.01），住院时间缩短（WMD–2.03天，95%可信区间：–2.68至–1.38，p<0.01），总体并发症风险腔镜组减少（相对风险：0.48，95%可信区间：0.25-0.89，p=0.01）。此外，长期随访结果显示两组之间无明显差异。结论：合适的GIST患者应用腹腔镜楔形切除术是安全、可行，且具有失血少、恢复快的特点。
浙江省肿瘤医院
结直肠外科 朱玉萍教授
【简评】：
微创手术是目前消化道肿瘤外科手术发展趋势，腹腔镜手术应用于胃肠间质瘤目前已有一定的专家共识，目前认为适用于小于5cm的胃GIST。在临床实践中，由于GIST较少出现淋巴结转移，特别是胃胃肠间质瘤，所以胃楔形切除可以作为一种安全、可行的治疗策略，目前认为影响腹腔镜楔形切除开展的因素主要是肿瘤的位置、大小以及术者的技术，对于靠近幽门，胃小弯侧及贲门的GIST，由于切缘难于保证、容易输出袢狭窄、操控困难，腹腔镜楔形切除需要慎重考虑。另外腹腔镜楔形切除适宜于外生型胃GIST，切缘等各方面容易判断，对于内生型胃GIST容易引起切缘判断不清，如果进行胃壁切开操作需要谨慎考虑肿瘤播散的风险。综上所述，选择合适的胃GIST患者进行腹腔镜楔形切除是安全、可行的策略，具有很大的临床优势。
5. 十二指肠及空肠近端GIST切除：疗效回顾性分析
Resection of GIST in the duodenum and proximal jejunum: A retrospective analysis of outcomes.
Yi Huang Y, Chen G, Lin L, et al.
Department of Surgery, Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, Zhejiang, 310000, China.
EJSO. 2019 May 3. pii: S0748-7983(19)30418-4. doi: 10.1016/j.ejso.2019.05.002. [Epub ahead of print].
IF: 3.688.
[摘要]：
介绍：原发于十二指肠和近端空肠的胃肠间质瘤（GIST）是罕见的，其治疗仍存在争议。本研究旨在评估对于这种相对复杂解剖位置的GIST切除预后的因素。
材料与方法：回顾性分析2012年至2017年行手术治疗的47例原发于十二指肠（20例）和近端空肠（27例）的GIST患者。收集围手术期临床资料，以及复发和生存的相关信息。
结果：所有十二指肠及近端空肠GIST患者手术均达到阴性切缘（R0切除）。十二指肠肠GIST的并发症发生率高于近端空肠GIST（P=0.003）。D3（十二指肠第三部分）的更容易发生较大的GIST肿瘤（P=0.001）， 严重并发症发生率更高（P=0.042），住院时间更长（P=0.023）和禁食时间更久（P=0.020）。消化道重建患者的并发症比局部切除患者更多（P=0.010）。此外，肿瘤直径大于5 cm或核分裂像大于5/50HPFs的患者治疗结果更差。1年和3年的总生存率分别为97.9%和86.1%，且不受手术类型（P=0.061）或手术部位的影响（P=0.447）。
结论：对于十二指肠和近端空肠GIST，在保证阴性切缘的前提下，局部切除术是一种安全可行的手术方法。消化重建手术应尽量避免。考虑到严重并发症的发生率，对于十二指肠第三段GIST的手术切除应更与更多关注和护理。
北京大学人民医院胃肠外科
高志冬副教授
【简评】：
十二指肠及空肠起始段GIST发生率相对少见，但临床中也时有遇到。由于这两个部位GIST解剖特殊的原因，治疗方式及外科手术方法可能会令外科医生头疼。本文来自国人的回顾性数据分析，得到结论：第一，在保证R0切除的前提下，局部切除较消化道重建切除预后更好。只是仔细阅读本文局切和消化道重建切除两组临床病理资料没有比较，可能存在基线不匹配的情况。我们知道局部完整切除即可达到外科根治GIST的目的，然而特别是十二指肠GIST由于肿瘤靠近十二指肠大乳头、或者肿瘤较大局切后造成狭窄等原因，局部切除可能无法完成，消化道重建方式变成了唯一的选择，所以局切较消化道重建方式预后好，可能与接收局切的GIST本身临床病理指标就好也有关系。第二，对于D3（十二指肠第三部分）由于十二指肠大乳头的原因，该部分GIST的切除并发症较多，因此应尽量谨慎选择手术切除方式。第三，对于空肠起始段的GIST，术后由于肠道起搏点信号传输障碍等，造成胃肠功能障碍比率较高，因此此类肿瘤应重视鼻空肠营养支持。
6. 胃小GIST的临床病理特点和预后
Clinicopathological Features and Prognosis of Small Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)
Wang M, Xue A, Yuan W, et al.
Department of General Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, 180 Fenglin Road, Xuhui District, Shanghai, 200032, China.
J Gastrointest Surg. 2019 Apr 22. doi: 10.1007/s11605-018-04070-3. [Epub ahead of print]
IF: 2.798.
[摘要]：
背景：本研究的目的是评价内镜手术的安全性，以及胃小GIST的临床病理特征和预后。
方法：回顾性分析中山医院胃镜下切除的胃小GIST（直径：0.10～2.00cm）患者的临床病理特点及预后。分析了临床病理特征与肿瘤复发的关系。通过ROC曲线分析，确定预测肿瘤恶性潜能的最佳肿瘤直径节点。
结果：所有病灶均可以内镜下全部切除，整体切除率98.5%。GIST最常发生部位是胃底（60.3%），所有病灶平均直径为1.20 cm（范围：0.10-2.00 cm）。核分裂像超过5/50HPF的有44例（6.8%），核异性中度患者243例（37.5%），1例呈重度（0.2%）。坏死，粘膜浸润和血管浸润分别在8例（1.2%）、5例（0.7%）和3例（0.5%）患者中检测到。肿瘤大小与核分裂指数（P<0.001）和核异型性（P<0.001）呈正相关。平均随访54个月后，4例患者确认为局部复发。ROC曲线分析确定1.45cm为预测恶性潜能的最佳节点值（95%可信区间：0.694-0.774）。生存分析显示肿瘤直径大于1.45cm的患者与切除术后更多的局部复发相关（p=0.011）。
结论：内镜手术治疗胃小GIST是可行并且安全的，尤其是在适宜的部位。胃小GIST整体预后良好，但直径大于1.45 cm者应加强监测或者接受内镜切除。
北京大学人民医院胃肠外科
高志冬副教授
【简评】：
上海中山医院内镜中心在国内处在引领的地位，对于GIST内镜切除尽管到目前来讲任何指南均为进行推荐。但是其在治疗胃小GIST方面确实已经在绝大多数三甲医院进行尝试。本研究纳入了648例直径小于2cm的胃GIST临床病理资料，是目前研究胃小GIST最大样本的数据。最重要的是以上患者均接受了内镜切除，结果显示内镜切除效果确切并且安全性良好。同时本文也以肿瘤直径为研究对象，结合ROC曲线法，发现1.45cm是界定肿瘤危险度分级或者恶性潜能的最佳节点值，对于直径超过1.45cm的患者应更加积极的处理和监测。未来可能内镜切除与腹腔镜（或者开腹）切除头对头的对照研究可能会进一步验证内镜切除的安全性和可行性。
7. GIST的临床诊断：来自分子遗传学角度的一篇综述
Clinical Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST): From the Molecular Genetic Point of View
Chiao-En Wu, Chin-Yuan Tzen and Chun-Nan Yeh.
GIST Team, Department of Surgery, Chang Gung Memorial Hospital, Chang Gung University, Taoyuan 333, Taiwan. yehchunnan@gmail.com
Cancers 2019, 11, 679; doi:10.3390/cancers11050679.
IF: 暂无
摘要：自20余年前在GISTs中发现KIT突变以来，依靠CD117/DOG1免疫组化及KIT/PDGFRA基因检测，GIST的诊断越来越精准，两者都是诊断GIST的金标准。GISTs分子诊断指导临床医师进行靶向治疗，为GIST患者提供最佳的治疗方案，成功延长了GIST患者的生存期，并使GIST变成慢性病。对于伊马替尼/舒尼替尼/瑞格非尼耐药的GIST以及KIT/PDGFRA野生型GIST的治疗是未来GIST治疗的挑战。本文对GIST的免疫组化标记物和分子遗传学进行全面综述，为临床医师提供有关GIST诊断和治疗策略的有用信息。
天津肿瘤医院病理科
孙燕教授
【简评】：
本文基于免疫组化和分子遗传学改变，讨论了GIST诊断的发展历程和各种标记物的应用。本综述所探索的免疫组化标记（CD117/DOG1联合应用）和分子驱动基因（KIT、PDGFRA、SDHX、BRAF和NF1），在我国2017年发表的《GIST诊断治疗专家共识》中已经有了充分的讨论。本综述包含了一些细节的介绍，比如DOG1不同克隆号的阳性率不同，在日常诊断工作中也应引起注意。此外，本文按照CD117/DOG1是否阳性和KIT/PDGFRA是否突变进行了细致的分组，对于可能存在结果解读困难的组别，做了一些说明。例如：转录沉默或转录缺陷可以解释CD117/DOG1阴性、KIT/PDGFRA突变GIST的存在；CD117/DOG1阴性、KIT/PDGFRA无突变的GIST，理论上是存在的，不同研究中占比0-<1%；出现这种情况时，首先要考虑所选检测指标的敏感性和特异性问题，还建议进行多学科讨论后再做决定。近年来，对GIST分子机制以及靶向治疗问题的探索是大家关注的焦点，但回归到基于免疫组化和分子检测的GIST诊断，也是不可忽视的问题，大样本的回顾性总结有助于对一些不典型GIST的诊断做出合理的解读，避免漏诊或误诊。
8. 胃肠道间质瘤的计算机辅助诊断：一种内镜超声图像的放射组学方法
Computer‑aided diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a radiomics method on endoscopic ultrasound image
Li X, Jiang F, Guo Y, et al.
Department of Electronic Engineering, Fudan University, Shanghai, China.
Int J Comput Assist Radiol Surg. 2019 May 2. doi: 10.1007/s11548-019-01993-3. [Epub ahead of print].
IF: 不详。
[摘要]：
目的：我们的研究目的是通过超声内镜（EUS）图像基于放射组学方法，提出一种术前计算机辅助诊断系统用以区分高危组（HRG）和低危组（LRG）胃肠间质瘤（GIST）。
材料与方法：收集19家医院4种不同危险级别胃超声内镜（G-EUS）图像。数据库最终包含了168例HRG（高危和中危）和747例LRG（极低危和高危）。进行基于图像分割、特征提取、特征选择和分类的放射组学方法研究。本研究首先提取了439个放射组学特征，然后采用10倍交叉验证的最小绝对值收敛和选择算子（Lasso算法）模型和31个自举来减小特征集的维数。最后，应用随机森林建立分类模型。
结果：该模型区分了32例HRG和149例LRG。测试结果达到了ROC曲线下面积0.839，准确度0.823，灵敏度0.813，特异性0.826。
结论：该模型可提高术前诊断的准确性，为医生提供有价值的参考。
北京大学人民医院胃肠外科
高志冬副教授
【简评】：
今年来放射组学方兴未艾，成为了术前影像预测诊断、治疗甚至预后的很好的方法。本文亦来自国人数据，将胃超声内镜检查GIST的图像进行了相关研究。最终得到相关模型，并且准确度、敏感度和特异度均相对良好。只是超声内镜图像和以往做放射组学研究等影像检查如CT等不同。CT、MRI均为连续机器扫描，而超声内镜目前影像采集仍以人为为主，所以超声内镜的图像分割、提取可能会有人为选择偏移，可能需要一定时间的学习曲线，第二本模型为术前诊断区分高危GIST提供了很好的思路，未来还需要前瞻多中心的验证，来进一步考验完善该模型。
9. 不同年龄群的GIST危险因素分析-基于SEER数据库
Analysis of risk factors of gastrointestinal stromal tumors in different age groups based on SEER database
Ge XY, Lei LW, Ge F, et al..
Department of General Surgery , The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University , Harbin , PR China.
Scand J Gastroenterol. 2019 Apr 24:1-5. doi: 10.1080/00365521.2019.1604798.
摘要：作者从SEER数据库中筛选了6089例GIST患者，经统计分析，发现肿瘤大小、有丝分裂数、肿瘤部位、年龄、性别、种族和手术治疗是独立的预后因素。在不同的年龄组中，肿瘤位置、肿瘤直径和有丝分裂数对患者预后的影响还是有差异性的。结论：年龄、性别、种族和手术治疗是影响GIST患者预后的独立因素。
复旦大学肿瘤医院胃外科
周烨教授
【简评】：
上期点评了一篇基于SEER数据库的国人撰写的肝转移文献，这期又点评来源于SEER数据库的文献，是不是我和SEER有缘呀？这篇文献提示在我们常用的危险度参数中需要加上其他非肿瘤性的参数，毕竟肿瘤是以人为载体，患者本身的一些因素是会影响预后的。在这里手术治疗是一个独立的因素，但是作者也提到靶向治疗没有作为一个因素进行预后分析，作为一项重要的干预性手段，靶向治疗在GIST患者预后中一定起到重要作用。在病理参数中，肿瘤有无破裂，基因分型等因素，可能因数据库中无记录或其他原因而未进行分析，这些都会影响预后分析。恰如作者在文中最后提出的，中国人一定要有自己的登记数据库，来进行中国人群的GIST的统计分析。
10. 结肠胃肠道间质瘤：基于人群的发病率和预后分析
Colonic Gastrointestinal Stromal Tumor: A Population-Based Analysis of Incidence and Survival
Zhiqiang Liu, Yan Sun, and Heshui Wu
Department of Pancreatic Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, China
Gastroenterology Research and Practice, Volume 2019, doi.org/10.1155/2019/3849850
IF: 1.8
[摘要] 目的：位于结肠的胃肠道间质瘤很罕见，相关研究多为个案报道。因此，基于人群的分析有助于指导临床决策。方法：病例选取自2000至2015年SEER数据库，收集一般资料，肿瘤特征，发病率，治疗方式和预后信息。结果：249例结肠GIST纳入分析。男女比例接近1:1 （男性51.41%， 女性48.59%）。大多数患者为高加索人种（70.28%），非裔美国人占19.68%。诊断年龄为21-93，平均67.5岁。发病率仅为0.018/十万。年发病率有波动但没有统计学差异。其余部位GIST在2000-2015间发病率每年增加3.9%。手术患者预后更好，化疗未影响生存。结论：结肠GIST是个罕见的实体肿瘤，年发病率稳定，与其他部位GIST比预后较差。手术能够提高这部分患者生存，化疗不能。
中山大学附属肿瘤医院
伍小军、肖斌毅
【简评】：
结肠GIST很罕见，且作为“非胃”的一员，预后较差——这是我们所熟知的。这篇文章用SEER数据库，分析结肠GIST的发病率和预后的特征，方法简单，结论也在我们所熟知的范围内。此文学术价值有限，有些语法表达有待改进，属于练笔范畴，不推荐详细阅读。
11. 舒尼替尼治疗伊马替尼失败胃肠间质瘤疗效与基因突变的相关性：一篇系统综述
Relationship between efficacy of sunitinib and KIT mutation of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib: A systematic review.
Xie F, Xiao W, Wang Y, et al.
Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, China
Medicine (Baltimore). 2019 May;98(19):e15478.
IF: 2.028
作者系统分析了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期胃肠间质瘤的研究，并分析了不同基因突变类型患者的获益差异。数据来源于PubMed、EMBASE、与Cochrane Library截止至2018.3的文献检索。总共有3篇回顾性分析、2篇队列研究的474例患者入选，其中外显子9突变对比外显子11突变患者接受舒尼替尼治疗有更高的获益率(OR=2.61, P=.006)与更长的PFS（HR=0.51, P=.0001)，但总生存期未见差异。亚洲患者对比高加索患者在不同基因分型亚组的生存分析中存在明显的差异。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
首先笔者从个人角度来说觉得这篇系统分析非常重要，因为作者的这篇文章引用了笔者2012年发表的一篇研究论文，霍霍！感谢作者的引用，使得笔者这篇文章凄惨的引用率统计上又增加了宝贵的一点。文章总体的分析数据与大家传统的认知并没有太大区别，依旧是外显子9突变患者接受舒尼替尼治疗获益更多，但笔者非常关系的一点是野生型患者，因为笔者自己的研究中野生型患者尽管可以获益，但肿瘤控制时间距离西方研究中获益的中位19个月还是有不少差距，很遗憾，在本文中没有见到对野生型患者分析。文章另外一个有趣的结果是关于东西方人群的在不同基因类型中总生存的差异分析，高加索人群外显子9突变占据OS优势，而亚裔人群外显子11突变患者OS占优，作者把这个区别归于种族差异，笔者觉得有一定道理，但肯定不是单一因素造成的这种差异。
百家争鸣
1. 肿瘤异质性评估：基于CT全病变直方图分析的壶腹周围肿瘤鉴别
Assessment of tumor heterogeneity: Differentiation of periampullary neoplasms based on CT whole-lesion histogram analysis
Jingyu Lu, Daoyu Hu, Ihab Kamel et al.
Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological Science, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland, USA. Electronic address: ikamel@jhmi.edu
Eur J Radiol. 2019 Jun;115:1-9. doi: 10.1016/j.ejrad.2019.03.021. Epub 2019 Mar 30.
IF: 2.83
【摘要】
目的：探讨MDCT全病变直方图分析在鉴别壶腹周围肿瘤[包括十二指肠腺癌（DAC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和胃肠道间质瘤（GIST）] 的价值。材料与方法：对171例疑似壶腹周围肿瘤的患者进行MDCT（动脉期和静脉期）检查，并接受手术治疗。共74例患者纳入本回顾性研究（26例DAC、20例PDAC和28例GIST）。观察者之间的一致性通过ICC评估。在增强CT上进行基于CT 血流动力学软件的容积直方图分析，记录动脉期和静脉期的CT值均数、中位数、第10、25、75和90百分位，以及偏态、峰度和熵。通过Bonferroni校正mann-Whitney U检验对提取的直方图参数进行DAC、PDAC和GIST之间的比较。ROC曲线评价诊断效能。结果：全病变直方图分析显示， DAC、PDAC和GIST动脉和静脉期扫描均具有不同的直方图特征（p<0.05）。在ROC
分析显示，静脉期90百分位数鉴别PDAC和DAC的AUC值最高，为0.854（p<0.001）。动脉期的90百分位数鉴别DAC和GIST，以及PDAC与GIST的AUC值分别为0.809和0.936（P<0.001）。
结论：CT全病变直方图可辅助鉴别壶腹区起源的DAC、PDAC和GIST。
北京大学肿瘤医院
医学影像科 唐磊教授
【简评】：
切入点较为巧妙的一项研究。同样是通过直方图分析肿瘤的异质性，之前多数研究聚焦在GIST的危险度评价上，本研究则是通过异质性辅助鉴别诊断，而且是壶腹周围常需鉴别诊断的三种肿瘤，胰腺癌、十二指肠癌和GIST。研究发现了多个CT值相关的绝对值和百分位数在三种肿瘤间存在差异性。另外，研究结果的有趣之处是，相对复杂的偏态、峰度和熵的评价效能反而没有简单的百分位数有效，尤其熵值，在之前文献的危险度预测中也出现过不同研究结果相反的问题。或许更大样本才能稳定应用这些复杂参数。
2. 大鼠和小鼠会发生GISTs吗？在国家毒理学项目中诊断为平滑肌肿瘤的胃肠道肿瘤的免疫组织化学特征
Do GISTs Occur in Rats and Mice?Immunohistochemical Characterization of Gastrointestinal Tumors Diagnosed as Smooth Muscle Tumors in The National Toxicology Program
Kyathanahalli S. Janardhan , Priyanka Venkannagari, and Arun R. Pandiri
Division of National Toxicology Program, Cellular and Molecular Pathology Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC, USA.
Toxicologic Pathology.2019 May 7 ;p. 192623319845838.
IF: 1.966
摘要：在大鼠和小鼠的胃肠道肿瘤中，具有梭形细胞形态的大多数肿瘤被诊断为平滑肌肿瘤（SMTs）。类似地，在几十年前，具有梭形细胞形态的人胃肠道肿瘤也被诊断为SMTs；但是，后来的研究发现人的这些肿瘤中大部分为胃肠道间质瘤（GISTs）。GISTs被认为起源于遍布胃肠道的Cajal细胞。CKIT抗体免疫组化染色阳性是目前公认的人类GISTs的诊断标志物。既然SMTs与GISTs在组织形态学上存在较大的重叠，就不可能仅通过HE染色鉴别它们。因此，在毒理学研究中并没有常规地诊断GISTs。本研究旨在评估国家毒理学项目中历时2年的利用CKIT、SMA和Desmin免疫组织化学染色诊断为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤的活检标本。结果表明，大多数被诊断为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤的小鼠SMTs可能是GISTs；而在大鼠中，这些肿瘤可能是SMTs而不是GISTs。
天津肿瘤医院病理科
孙燕教授
【简评】：
在肿瘤研究中，动物模型是一种重要的研究手段。一些肿瘤的动物自发瘤或药物诱导模型大大推动了这些肿瘤的研究。因此，明确在大鼠和小鼠中是否存在GIST，有助于评估建立大鼠和小鼠源性GIST模型的可能性。作者利用已有的美国国家毒理学项目的大鼠和小鼠活检标本，应用免疫组化染色评估已被诊断为胃肠道平滑肌肿瘤的样本为GIST的可能性，非常有意义。但是，由于该研究是一项回顾性研究，唯一的材料是可用于免疫组化染色的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织，未能进行基因突变检测和电镜观察。因此，该研究得到的结论还需要进一步证实，并继续研究小鼠GISTs的发病机制及其与人GISTs的差异，最终服务于人GISTs的研究和治疗。
3. 胃GIST患者上消化道出血的临床预后
Clinical outcomes of upper gastrointestinal bleeding in patients with gastric gastrointestinal stromal tumor
Pih GY, Jeon SJ, Ahn JY, et al
Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88, Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul, 05505, South Korea.
Surgical Endoscopy，https://doi.org/10.1007/s00464-019-06816-9
IF:3.117
[摘要]：上消化道出血是胃来源胃肠道间质瘤（GIST）的主要临床症状之一。几项研究报道显示GIST出血与预后不良有关。然而，目前只有个案报道出血性胃GIST的止血治疗方式。为了明确出血性胃GIST的临床预后，我们分析了出血性GIST的预后及其危险因素，并评价了止血方法。该回顾性研究共纳入在1998年1月至2015年5月期间经组织病理学诊断为原发性胃GIST的697例患者。在这697例患者中，46例（6.6%）患者出现上消化道出血。15例、2例和1例患者分别接受了内镜、经动脉栓塞和外科手术干预。中位随访68个月后， 16例上消化道出血和88例非上消化道出血患者死亡；出血组5年生存率79.4%，非出血组为91.8%（P=0.004）。多因素分析显示胃GIST上消化道出血的独立危险因素包括最大肿瘤直径>5 cm和Ki-67阳性。年龄大于60岁（HR=8.124，P= 0.048）、肿瘤坏死病变（HR= 5.093，P= 0.027）和肿瘤出血（HR =5.743，P =0.034）是胃GIST患者的总生存的独立危险因素。因此，该研究结论提示当肿瘤直径大于5 cm或Ki-67阳性时，胃GIST出血风险增高。此外，肿瘤出血、坏死和患者年龄≥60岁与总生存率下降显著相关。内镜治疗是出血性GIST早期止血的有效方法。
中山大学附属肿瘤医院
伍小军、彭健宏
【简评】：
胃是GIST发病的最常见部位，上消化道出血是胃GIST最常见的症状之一，约50%的患者诊断时已发生上消化道出血，也是胃GIST急诊入院治疗的常见原因。作者认为目前关于胃GIST上消化道出血的临床研究只停留在少数病例报告，缺乏大宗病例的系统性分析，并且目前还没有指南专门针对胃GIST的出血控制提出标准化流程和意见。因此，明确胃GIST上消化道出血的危险因素及其临床预后影响，探索其最佳治疗模式，对选择选择临床干预的人群和干预的有效方案有积极的意义。
本研究是韩国学者首次从上消化道出血入手，对近700例胃GIST的临床特征及生存结局展开单中心回顾性分析。研究获得了三个重要的结果：（1）肿瘤直径大于5 cm或Ki-67阳性是肿瘤出血的潜在危险因素。因此如果经胃镜和病理活检发现这两个危险因素时，应早期对病灶进行外科切除，可以避免上消化道出血；（2）肿瘤出血是胃GIST重要预后不良因素。肿瘤出血导致预后较差的存在两方面原因，其一，出血性的肿瘤往往预示肿瘤危险度极高，存在肿瘤破裂的风险；其二，肿瘤出血导致患者急性或慢性失血，机体免疫能力受到一定打击，从而给肿瘤进展提供有利条件。因此通过早期积极干预预防或及时阻止肿瘤出血，有望可以延长患者的长期生存；（3）内镜止血是胃GIST上消化道出血有效的止血方式。在该研究中15例接受内镜止血的患者中只有2例（13.3%）在3天内发生再出血。内镜止血的方式选择较多，下包括在出血部位注射肾上腺素或纤维蛋白胶、应用氩离子凝固术、止血夹止血或多种方式的组合应用。内镜止血有助于避免急诊手术，使患者在做好术前的准备下的安全条件下接受外科手术。此外，内窥镜止血可避免将化疗作为主要治疗方案的患者进行不必要的手术。总而言之，作者提出对于直径大于5 cm或Ki-67阳性的肿瘤应警惕其发生出血的可能性，宜尽快接受外科手术，有望改善由于肿瘤出血导致的不良预后。
但实际上研究内容和结论并未脱离目前的危险度评估和临床生物学学特性的范畴，换句话说，临床中对于中高危患者，如果胃镜发现有黏膜侵犯，Ki67阳性，我们应警惕治疗过程中上消化道出血的可能，内镜下止血是常用的手段，而这些患者预后本来也会更差，但是否一定要尽快手术还是要个体化处理。
4. 胃GIST：腹腔镜手术的临床特征和近期/远期疗效
Gastric gastrointestinal stromal tumors: clinical features and short- and long-term outcomes of laparoscopic resection.
Stanek M, Pisarska M, Budzyńska D, et al.
波兰克拉科夫雅盖隆大学医学院普外科
Videosurgery and Other Miniinvasive Techniques. 2019,14(2):176-181.
IF: 0.852
[摘要]：
前言：尽管微创技术目前被认为是治疗胃的小GIST有效的方法，但腹腔镜的作用尚未确立，尤其是在微创手术经验较少的机构中。
目的：评价腹腔镜治疗胃GIST的疗效，并与常规手术组的结果进行比较。
材料和方法：对2002年至2017年期间68名接受胃GIST治疗的患者的数据进行了回顾性分析。46例患者行腹腔镜治疗，22例患者行常规手术。分析资料包括切除肿瘤的临床和病理形态学特征、围手术期参数以及手术治疗的近期和远期结果。
结果：组织病理学检查证实所有患者均为根治性切除。术后30天内没有死亡。与常规手术组相比，腹腔镜治疗组患者住院时间明显缩短（3天 vs. 9天），术中失血减少（25 vs. 175毫升），围手术期并发症减少（13% vs. 41%）。术后平均随访57个月，在此期间，4名患者死于与原发性疾病无关的原因。在随访期间，所有接受腹腔镜手术的患者都没有肿瘤复发。
结论：腹腔镜治疗胃GIST具有无可置疑的优点，包括减少失血、减少并发症的风险和缩短住院时间。
上海交通大学医学院附属
仁济医院胃肠外科 汪明教授
【简评】：
腹腔镜技术在胃GIST中的应用是GIST临床研究的一个热点方向，作者用这个回顾性研究试图评价腹腔镜治疗胃GIST的短期及远期疗效，虽然病例数不多，但胜在随访时间比较长。但是感觉无论腹腔镜手术组还是传统手术组，并发症的发生率好像比较高了一点（两例再手术，两例再次入院，总的并发症分别为13%和41%）。我觉得本文的一个不足是没有对腹腔镜组病例的肿瘤部位进行细分（适宜部位或非适宜解剖部位），毕竟这是目前指南共识对腹腔镜技术进行推荐的一个重点因素。希望不断出现的新的循证医学证据能够回答“解剖部位是否应当成为腹腔镜技术开展的限制条件？”以及“是否应当根据不同的解剖部位选择不同腹腔镜技术？”的问题。当然这也是国内即将开展的CLASS-06前瞻性多中心临床研究试图解决的临床问题。
5. 胃肠道间质瘤对酪氨酸激酶*制剂抑**复杂肿瘤反应的治疗
Management of complicated tumor response to tyrosine‐kinase inhibitors in gastrointestinal stromal tumors
Fabio Tirotta，Elena Fumagalli，Chiara Colombo，et al.
Department of Surgery, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy.
J Surg Oncol. 2019;1-6. DOI: 10.1002/jso.25491.
IF=2.886
摘要：
背景：目的是描述胃肠道间质瘤（GIST）患者对酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）的复杂肿瘤反应（CTR）。方法：从2001年至2017年，收集我院接受TKI治疗的转移性GIST（A组）或局部晚期GIST（B组）患者的资料。我们将CTR定义为出血、脓肿或穿孔，作为TKI的手术并发症，有进展性疾病的患者被排除在外。评估临床特征，记录发生时间和死亡率。结果：470例患者中，有30例（6.4%）发生CTR，其中A组26例（6.8%），B组4例（4.5%）（P=0.43）。观察到17例（56.7%）出血、8例（26.7%）脓肿和5例（16.7%）穿孔，其中17例（56.7%）采用保守方法；4例（13.3%）患者接受经皮引流，9例（30%）患者接受急诊手术。总死亡率为13.3%。在B组，CTR发生在甲磺酸伊马替尼开始治疗后1.6个月（中位时间），在A组为14个月（中位时间）。结论：虽然早期转移患者的CTR风险几乎为零，但患者对于局部晚期疾病，应仔细监测。由于TKI疗法的结果，CTR并不能阻止患者接受有潜在治愈性手术。
浙江省肿瘤医院
结直肠外科 朱玉萍教授
【简评】：
在胃肠道间质瘤的TKI治疗过程中会有很多的副作用，其中出血、脓肿、穿孔等是较为多见，且多见于晚期不可切除的GIST中。作者将这类患者的副反应定义为复杂肿瘤反应，是一种比较好的归类。同时从文中的各种统计分析及描述，我们可以看到积极治疗这些副反应相当重要，特别是一些如穿刺、积极手术是相当必要，同时也提醒我们在使用TKI药物治疗时，要关注患者各种腹部体征、CT等影像检查等，有利于更好的后续治疗。所以在我们的临床工作中，需要多留意，多观察，平时此次副反应我们也经常看到，但没有像作者这样去总结定义，真的是只要有思考，就有“成果”。
6. 优化伊马替尼一线治疗GIST剂量：一项成本效益研究
Optimizing the dose in patients treated with imatinib as first line treatment for gastrointestinal stromal tumors: A cost-effectiveness study.
Desar IME, Zuidema S, Kievit W.
Radboud Institute for Health Sciences, Radboud UMC, Nijmegen, The Netherlands.
Br J Clin Pharmacol. 2019.
IF= 3.838
背景：转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者的一线治疗方案为口服伊马替尼治疗，直至病情恶化。采用固定剂量方案，只有大约40%的患者在治疗指数内达到足够的血药水平。治疗药物监测（TDM）是一种在治疗指数范围内达到血药水平的方法。然而，由于伊马替尼的长期使用和实验室成本，引入TDM会进一步增加成本。本研究的目的是评价与固定剂量相比，TDM伊马替尼为一线治疗的转移/不可切除GIST患者的成本效益。
方法：建立一个生存模型来模拟5年内的进展、死亡率和治疗成本，比较固定剂量和TDM引导的剂量。结局指标包括治疗成本、生命年和质量调整寿命年 (Quality -adjusted life year, QALY)。
结果：在5年的时间范围内，固定给药和TDM引导给药的总成本分别为106.994,85和150.477,08欧元。与固定剂量相比，TDM引导剂量估计QALY获益为0,74（%CI 0,66-0,90 95）。发现每增加一个QALY的平均成本效益比为58.785,70欧元，这主要是由于更长的治疗时间及更高剂量所致。
结论：基于现有资料，分析提示TDM引导给药可能是伊马替尼治疗转移性/不可切除性GIST患者的一种经济且有效的干预措施。
四川大学华西医院胃肠外科 张波教授
【简评】：
本研究提示对于转移复发的GIST患者，TDM组的生命年获益为0,78 (95%CI 0,66 – 0,90)，QALY获益为0,74（95%CI 0,66-0,90），每延长1年质量调整生命所需增加的医疗费用（增量成本效用）为58.785,70欧元，研究认为TDM具有成本效用。尽管ＴＤＭ对病人合理用药意义重大，然而在我国，不同地区的经济发展水平差异较大，同时也缺乏TDM的药物经济学评价证据，因此并非每个患者均需频频检测，应根据临床情况、技术条件与病人经济条件多方面考虑。
7. 波兰公共医保资助使用伊马替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）后患者预后的真实世界数据
Real-World Evidence of Patient Outcome Following Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) with Imatinib, Sunitinib, and Sorafenib in Publicly Funded Health Care in Poland
Melania Brzozowska Waldemar Wierzba Sylwia Szafraniec-Buryło , et al.
Division of Quality Services, Procedures and Medical Standards, Medical University of Łódź, Łódź, Poland
Med Sci Monit, 2019; 25: 3846-3853
摘要：背景：本研究旨在利用波兰国家健康基金的数据，对伊马替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）后总体生存（OS）的十年真实世界证据（RWE）进行分析。
方法：来自波兰国家健康基金（波兰唯一的公共支付者）的数据确定了1,641名接受伊马替尼（n = 1047）、舒尼替尼（n = 457）和索拉非尼（n = 137）治疗的晚期GIST患者。分析了总生存（OS）的差异。
结果：对于晚期GIST患者，伊马替尼治疗患者的中位随访时间为71个月（95％CI，64.8-79.2），中位OS为56.9个月（95％CI，50.4-61.2），生存期为12月（89.5％），24个月（77.9％），36个月（66.9％）和60个月（48.4％）。使用舒尼替尼治疗的患者的中位随访时间为41.4个月（95％CI，34.6-49.3），中位OS为22.8个月（95％CI，19.2-26.8），存活时间为12个月（68.2％）， 24个月（47.1％）和36个月（31％）。索拉非尼治疗患者的中位随访时间为17.4个月（95％CI，14.6-22.9），中位OS为16.9个月（95％CI，13.7-24.3），存活期为12个月（61.9％） ），24个月（36.2％），36个月（16.8％）。
结论：在十年期间收集的真实数据证实了使用伊马替尼、舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期GIST的有效性，并且与临床试验的结果相当。
中山大学肿瘤医院胃肠外科
邱海波副主任医师
【简评】：
该项研究本身并不特别，特别是波兰一个人口大约4千万的国家，拿出了全国所有医保资助的GIST患者的真实数据，这些数据和我们临床研究以及日常医疗的结果非常类似。试想，如果我们中国能够拿出全国性的数据，动则几万甚至10几万的病例数的数据，无论是预后分析还是危险度分期都有重大的参考价值。事实上，早在几年前GIST月评小组的带头大哥健哥教授就尝试从中华慈善总会拿所有GIST的数据，但很遗憾数据库缺项太多，未能有足够有效数据供分析。现在国内相关的协作组越来越多，我们希望能够相互整合成为一个全国性的数据库，提供更具说服力的真实世界数据。
8. 大于5cm的胃肠道间质瘤的腹腔镜手术治疗
Laparoscopic treatment of large gastrointestinal stromal tumors (> 5 cm)
Maciej Stanek，Magdalena Pisarska，et al.
Department of General Surgery, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland
Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2019 Apr;14(2):170-175. doi: 10.5114/wiitm.2018.78998
IF：0.852
摘要：腹腔镜技术目前是治疗胃小间质瘤（GIST）的常用方法，但在瘤体较大的情况下一直存在争论。目的：评估腹腔镜治疗直径大于5 cm的GIST的技术可行性，安全性和术后早期情况。 材料和方法：使用2009年至2016年期间接受胃GIST腹腔镜手术的患者的数据进行回顾性分析。根据肿瘤直径将患者分为两组：患者瘤体直径小于或等于5cm的肿瘤（第1组）和肿瘤直径超过5cm的肿瘤（第2组）。比较两组手术时间，术中失血量，住院时间以及术后并发症。结果：术后30天无死亡病例，术后并发症无统计学差异。在第2组中，术中失血更多和住院时间更长并且差异具有统计学意义。两组的手术时间没有差异。 结论：通过微创手术治疗直径大于5 cm的GIST似乎是一种可行且安全的替代方案。
南京医科大学一附院
胃肠外科 徐皓教授
【简评】：
目前对于腹腔镜手术治疗大于5cm的GIST安全性和可靠性存在争议。一般说来辅助检查提示肿瘤边界清晰，质地均匀，呈外生性生长，无胃外侵犯和腹腔转移征象的原发局限性的胃GIST 可行腹腔镜手术治疗。5cm并不是一个绝对的界限，对于肿瘤直径＞5 cm的容易操作部位的胃GIST，在具有丰富腹腔镜手术经验的中心可尝试行腹腔镜手术治疗。但无论哪种手术方式，都必须遵循“非接触、少挤压”的原则，避免肿瘤破溃播散。
9. 中国胃肠道间质瘤患者肝核因子4α基因多态性与血浆游离伊马替尼水平及不良反应的关系
Association of hepatic nuclear factor 4 alpha gene polymorphisms with free Imatinib plasma levels and adverse reactions in Chinese gastrointestinal stromal tumor patients
Hanmei Chen, Jing Liu, Yuhong Zhou, et al.
Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai, China
Ther Drug Monit. 2019 Apr 25. doi: 10.1097/FTD.0000000000000642. [Epub ahead of print] IF.2.092
摘要：
背景：伊马替尼（IM）是胃肠道间质瘤（GIST）的一线治疗药物，其药动学（PK）和药效学（PD）有明显的个体间差异。涉及到IM的代谢酶及转运体方面的药物遗传学方面的研究已广泛报道，但结果并不一致。肝细胞核因子4α（HNF4α）由NR2A1基因编码，是药物配置基因的一个关键转录调节因子，本研究探讨了的HNF4α的基因变异对中国GIST患者伊马替尼剂量校整的血浆药物浓度水平和相关不良反应的影响。
方法：采用超滤结合高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS/MS）方法，对70例服用IM300-600 mg/d的中国胃肠道间质瘤患者的NR2A1（rs3818247、rs1884613、rs2071197、rs2425640、rs736824）5个常见多态性进行基因分型，测定血浆中游离IM的浓度水平。
结果：不同患者间IM血浆浓度存在较大的差异（范围9.50-67.50ng/ml），并且性别差异显著（P<0.01）。剂量校整后的IM血浆浓度与体表面积（BSA）呈显著负相关（r=0.302，p=0.012）。尽管在本研究人群中NR2A1多态性与剂量校整后的IM血浆浓度没有显著相关性，但发现rs736824的多态性与男性受试者剂量校整后的IM血浆浓度显著相关（p=0.031）。在IM相关的不良反应中，rs3818247的多态性与眶周水肿显著相关（p=0.032）。此外，除了男性患者眼眶周围水肿与IM游离血浆水平有一定相关（P=0.013），IM血浆浓度与IM相关不良反应之间无显著相关性。
结论： NR2A1多态性可能是影响中国GIST患者IM药动学和药效的一个因素。
南京医科大学一附院
胃肠外科 徐皓教授
【简评】：
伊马替尼的耐药和副作用是目前困扰间质瘤治疗的两大难题，临床工作中不难发现很多病人尽管服用相同剂量的伊马替尼，血浆伊马替尼浓度差异很大，因此伊马替尼的药代动力学日益为人们所关注。SNP目前是肿瘤学的研究热点之一。本文着眼于伊马替尼代谢相关基因NR2A1，将该基因SNP位点与剂量校正后伊马替尼血浆浓度的差异及服药副作用相联系，出发点很新颖，结果也分析得到了与副作用有一定关联的突变位点，为耐药及副作用的阐明提供了新的思路。但是，SNP的价值在大数据中方能得到较好的体现，如果能结合多中心的数据，结果可能更有意义。
10. 2001-2015年美国胃肠间质瘤发病率：来自美国50个州的统计数据
Incidence of Gastrointestinal Stromal Tumors in the United States from 2001-2015: A United States Cancer Statistics Analysis of 50 States.
Patel N, Benipal B.
Cureus. 2019 Feb 22;11(2):e4120.
IF：未查到
文章使用美国USCS数据库中关于49个州与哥伦比亚特区的GIST发病数据进行分析，结果显示美国2001-2015年胃肠间质瘤年总体发病率为7/百万，在男性、黑人、局灶性GIST、原发胃GIST、东北部地区等因素代表的人群中发病率上升最高，黑人发病率年度百分比变化为6.27，局灶性疾病与原发胃GIST年度百分比变化分别为8.90与6.25，东北部地区APC为13.35。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
其实，来自美国USCS发布GIST发病率对我们并不重要，我们或许只是知道他们的总体发病率就够了，对于哪类人群发病率升高更多是美国政府官员要考虑的事情。笔者真正觉得反思的是，为什么他们可以拿得出来全国范围内的发病率以及相关的具体数据？为什么我们的国家癌症统计拿不出我们自己的全国发病率数据？笔者在今年年初就在想怎么完成这个事情，无论有多难，一定要统计出中国的GIST发病率，至少要统计出有代表性的10个省市的总体粗发病率，我们出去和老外交流的时候，连自己国家的发病率都说不出来，真觉得挺丢人的！棒子男足为什么敢把中国颁发的冠军奖杯踩在脚下？让棒子鞠躬道歉有什么用？下次场上还棒子一个3:0才能把脸找回来！
文献综述
1. SDH缺陷型GIST：迈向个体化医疗的一小步？
Succinate Dehydrogenase-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumors: Small Steps Toward Personalized Medicine?
Ravegnini G, Ricci R.
Department of Pathology, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy.
Epigenet Insights. 2019 Apr 12;12:2516865719842534.
doi: 10.1177/2516865719842534.
IF:未查到
[摘要]：不同的分子变异会引发不同的GIST亚型，产生不同的生物学行为和药物敏感性。包括SDH缺陷型在内的KIT/PDGFRA野生型GIST，对临床常用的酪氨酸激酶*制剂抑**几乎不敏感，因此亟需开发特异性的治疗策略。据报道，由于启动子甲基化而导致的MGMT表观遗传失活可促使多种肿瘤对烷化剂治疗敏感。SDH缺陷型GIST的一个典型特征是广泛的DNA甲基化，MGMT甲基化的存在预示着这一类肿瘤会对烷化剂敏感，但目前尚无进行相关研究。基于此，作者针对MGMT甲基化在不同GIST亚型中的分布情况研究现状，探讨了烷化剂用于SDH缺陷型肿瘤的可能性。
北京肿瘤医院消化肿瘤内科
高静研究员
【简评】：
这可以说是一篇小综述，也可以说是一篇专家评述，对笔者来讲可点评内容不多，更多是学习。小瘤种，大学问，的确如文章题目所述，越是罕见的小瘤种，越有可能实现精准治疗，虽然小瘤种开展相关研究比较困难。基于目前对SDH缺陷型GIST研究现状，烷化剂很可能是较好的治疗策略，目前一项II期研究正在进行中（NCT03556348），评价替莫唑胺在转移性SDH缺陷型GIST中的效果，若该研究结果是阳性，这必将为临床治疗带来很大帮助。阅读该文章，除了学习到专业知识外（如SDH缺陷型GIST如此“懒惰”，在确诊原发肿瘤后的42年还可出现肝转移），还免费学了英文金句“let sleeping dogs lie，竟然是不要自讨苦吃的意思”。
2. 胃肠间质瘤肝转移的治疗选择：文献综述
Treatment Options for Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors to the Liver: A Review
Lillemoe HA, Brudvik KW, Vauthey JN.
Department of Surgical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Semin. Liver Dis. 2019 May 17;
IF: 4.167
摘要：
临床上约有一半的胃肠间质瘤患者出现肿瘤的转移，而这其中肝脏转移非常常见。在TKI靶向药物应用于临床之前，胃肠间质瘤伴肝转移患者的治疗手段非常有限，导致预后不佳。然而随着有效的全身药物治疗以及肝转移病灶外科切除技术和多种局部治疗的发展，上述患者的生存情况得到有效的改善。这篇综述中作者总结了胃肠间质瘤肝转移治疗不同方法的各自特点，这其中包括了肝脏手术切除和一些局部治疗手段。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 钱浩然教授
【简评】：
这个综述的三位作者来自美国MD Anderson Cancer Center和挪威Oslo大学医学院附属医院。文章系统的综述了胃肠间质瘤肝转移患者在TKI靶向药物时代治疗策略的方方面面，包括了肝转移病灶外科介入的时机，围手术期靶向药物的治疗时限，外科手术的方式和各种类型的肝转移灶局部治疗方式。读完文章后有几个自己的看法，说出来供大家参考。其一，文章的作者应该是肝胆外科出身，文中对于肝脏手术切除和局部治疗的具体情况耳熟能详，但似乎对于胃肠间质瘤这个疾病本省缺乏更深层次的认识。文章在总结中有这么一句话：“However, despite the change in the landscape of this disease after the advent of TKIs, surgery remains the only truly curative treatment.”我个人完全不赞成这样的说法，对于晚期（包括肝转移）的GIST患者来说，整体生存时间的延长基本上是TKI靶向药物而不是肝切除技术进步带来的，而对于所有晚期GIST患者来说，单纯手术无法做到真正的治愈。其二，对于晚期（包括肝转移）的GIST患者来讲，TKI靶向药物（主要指伊马替尼）的治疗瓶颈也显而易见，即10-15%的原发性耐药，5%的药物不能耐受和基本上都会出现的继发性耐药。所以，我又赞同文中在总结中提到的另一个观点，即“With relatively short-interval rates of recurrence and TKI resistance, the surgeon remains an integral participant in the management of the GIST patient.”。只有外科医生的积极介入，才会在某种程度上推迟TKI靶向药物继发性耐药的出现，从而延长患者的生存时间。总结来说，文章涵盖了近年来针对GIST肝转移治疗的多篇文献，值得大家一读。上述观点如有异议，欢迎探讨！
3. 胃和食管GIST
Gastrointestinal Stromal Tumors of the Stomach and Esophagus.
Theiss L, Contreras CM.
美国阿拉巴马大学伯明翰分校外科
Surg Clin North Am. 2019,99(3):543-553. doi: 10.1016/j.suc.2019.02.012.
IF: 1.947
[摘要]：
GIST可发生在胃肠道的任何地方，最常见的是由于c-kit或PDGFRA原癌基因突变引起。手术切除是GIST治疗的重要组成部分。然而，分子分型为GIST提供了辅助治疗和新辅助治疗的方案。伊马替尼是GIST中被研究最多的药物，在许多研究中被证明作为新辅助治疗药物和辅助治疗治疗药物可以为患者带来获益。定期影像学随访是GIST治疗的重要组成部分。
上海交通大学医学院附属
仁济医院胃肠外科 汪明教授
【简评】：
本文以“胃和食管GIST”为题，但其实是全面综述了GIST的病理生理学、诊断、治疗和随访，文中并没有过多涉及食管GIST的内容，仅在手术治疗一节简单探讨了剜除术治疗食管GIST的可行性。倒是这一节中的另一段文字吸引了我的注意，是关于GIST内镜治疗可行性的分析，作者认为技术的发展尤其是内镜下管腔闭合设备将使内镜治疗在胃和食管GIST中的应用越来越多。我感觉GIST的内镜治疗在国外的接受度要远低于国内，在老外写的文献综述中读到关于GIST内镜治疗的机会是不多的，看来老外也开始注意到这一发展趋势。但是正如作者所言，开展GIST的内镜下治疗最重要的是需要通过高质量的临床研究来制定出哪些病人以及哪些肿瘤特征是GIST内镜治疗的适应症。
4. 胃肠间质瘤（GIST）的影像学特征与预后的关系
Relationship between diagnostic imaging features and prognostic outcomes in gastrointestinal stromal tumors (GIST)
Ginevra Danti, Gloria Addeo, Vittorio Miele et al.
Department of Radiology, Careggi University Hospital, Florence, Italy. pradella3@yahoo.it
Acta Biomed 2019; Vol. 90, Supplement 5: 9-19
【摘要】
胃肠间质瘤（GISTs）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。可以发生在任何年龄，但更多见于50岁以上的患者。最常发生于胃（60-70%），其次是小肠（20%-30%）；少见情况下也可发生在腹腔，如肠系膜、大网膜和腹膜后。对比度增强MDCT是GIST最常用的定位、特征描述和分期方式。GIST可表现为各种强化方式，包括低强化、等强化和高强化。许多预测系统已被用于GIST的危险度分层。本文概述了GIST不同征象特征和预后因素之间的关系。
北京大学肿瘤医院
医学影像科 唐磊教授
【简评】：
简单的摘要，一如正文；相对纳入的104篇引用文献，内容显得有些惜字如金。探讨的征象也都是耳熟能详的大小、强化等最基本征象。文中有一处提到囊变和坏死都是恶性度高的征象，和前几期有几篇关于GIST囊变或囊性GIST（cGIST）研究的文献结果不一致，近期几项研究多认为囊变是恶性度低的征象。看来还需要更有力的证据进一步验证。
3. 胃肠间质瘤临床研究概览
Gastrointestinal stromal tumor - A review of clinical studies.
Khoshnood A.
Department of Clinical Sciences, Faculty of Medicine, Lund University, Sweden
J Oncol Pharm Pract. 2019 May 8:1078155219846955.
IF：未查到
这篇文章检索了clinicaltrial.gov网站上关于胃肠间质瘤正在进行的25个值得关注的新药临床研究，包括了酪氨酸激酶*制剂抑**，如瑞戈非尼分别与舒尼替尼或伊马替尼交替的SURE、ALT研究、我国恒瑞制药研发的法米替尼、泛kit/PDGFRA*制剂抑**PLX9486、PDGFRA高效*制剂抑**Crenolanib、明星产品BLU-285的两个研究NAVIGATOR与VOYAGER、DCC-2618的INVICTUS与INTRIGUE；免疫治疗，如CTAL-4单克隆抗体、瘤内注射的免疫增强剂Intuvax、IDO*制剂抑**Epacadostat、一个笔者没有查到的单抗XmAb18087、一个新的PD-1单抗PDR001；其它药物，如HSP90*制剂抑**AUY922、CDK4、6*制剂抑**的CYCLIGIST、MEK*制剂抑**MEK162、pan-FGFR*制剂抑**BGJ398、谷氨酰胺酶*制剂抑**CB-839、干细胞*制剂抑**BBI-503、CHK1*制剂抑**LY2880070、细胞毒药物替莫唑胺。
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 李健教授
【简评】：
笔者为了一周前GISTour的会议发言查了大量的GIST临床研究的文献和数据，呕心沥血啊！结果看到这篇文章笔者直接呕血了！早查到这篇论文的话笔者可以省多少时间啊！至少在目前进行中的新药临床研究，文章总结的非常全面了，笔者觉得对GIST未来新药感兴趣的同行可以关注一下，除了大家关注的BLU-285和DCC-2618，很可能还会有其它明星产品出现在我们未来的GIST治疗领域，这些产品的成败不光与GIST治疗直接相连，更与一个重大人民生活事宜相关——股票！医疗板块，你值得关注。
经典个案
1. 直肠阴道隔胃肠间质瘤一例：病例报告及文献回顾
Gastrointestinal stromal tumor presenting as a rectovaginal septal mass: A case report and review of literature
Cheng M, Liu CH, Horng HC, et al.
Department of Obstetrics and Gynecology, Taipei Veterans General Hospital. Medicine (Baltimore). 2019;98(17):e15398.
IF=2.028
简介：产道罕见胃肠道间质瘤（GIST）。本文对一例表现为阴道肿块的GIST病例进行了全面的文献综述，旨在更好地了解该病的诊治策略。
患者：一名78岁的女性患有阴道持续性出血和排尿困难。尽管明确为肿瘤导致的肿块，但术前评估的结果尚不确定。
诊断：术前评估包括CT扫描（6.3x5.3cm宫颈肿块，伴有直肠和阴道侵犯）、结肠镜检查（粘膜完整的外部压迫）、肿瘤标记物和活检（梭形细胞瘤）。术后病理确诊GIST。
干预措施：行后路切除完全切除肿瘤后给予伊马替尼辅助治疗。
结果：患者无病生存3年以上。
结论：表现为直肠阴道肿块的GIST的确诊十分困难。对该类患者应时刻注意保持警惕，必要时免疫组化协助诊断。诊断准确可以提供更好的手术和治疗方案，特别是在生殖器官的保留以及靶向治疗的可行性与否。
四川大学华西医院胃肠外科 张波教授
【简评】：
该例GIST位于直肠阴道膈，术前一度疑诊为宫颈癌，术后诊断怀疑该肿瘤或源自直肠。由于EGIST发病率较低且与胃肠道常无明显关系, 临床表现缺乏特异性，目前尚缺乏关于影像学评价EGIST的系统性研究，使其通过影像学正确诊断较为困难，易与发生于腹腔、腹膜后、盆腔的其他肿瘤如平滑肌瘤、脂肪肉瘤、侵袭性血管粘液瘤等混淆,常引起误诊。在日常工作中,需拓宽诊断思路,对本病保持警惕，考虑到本病的可能性,以期能提高诊断正确率，确诊仍需依靠病理组织学及免疫组化检查。
2. 十二指肠球部GIST全层切除并锁边缝合修补1例。
Underwater full-thickness resection of a duodenal bulb gastrointestinal stromal tumor with OverStitch defect repair
Granata A, Amata M, Traina M.
Digestive Endoscopy Service, Department of Diagnostic and Therapeutic Services, IRCCS-ISMETT, Palermo, Italy.
Endoscopy. 2019 May 2 [Epub ahead of print] PMID: 31049892 DOI: 10.1055/a-0881-2702
IF 6.629
[摘要] 一名61岁男性患者因发现十二指肠球部黏膜下病变住院。超声显示十二指肠球部下壁第4层有一直径15mm的均匀低回声病变。超声引导下细针穿刺活检证实为GIST，CT扫描显示病灶局限，排除转移。该患者由于GIST较先前检查明显增长而考虑手术治疗，鉴于患者避免大手术的意愿而确定采用内窥镜微创治疗方法。手术在全麻下进行，预防性使用抗生素。采用O型海博刀（Erbe Elektromedizin，德国）进行解剖，为了防止CO2泄漏和继发皮下气肿，同时实现根治性肿瘤切除，手术只在腔内注入生理盐水进行全层切除。切除造成十二指肠壁全层缺损约25mm×25mm，使用内镜锁边缝合系统（Apollo Endophery，美国）对缺损从内部进行缝合修补。术后患者出现了可用布洛芬控制的季肋区疼痛；术后第4天开始恢复进食。随访2个月患者无不适。总之，内镜下全层十二指肠切除术似乎是安全的，虽然技术要求很高，仍可以作为一种有效的微创替代手术。
空军特*医色**学中心普通外科
顾国利教授
【简评】：
作者对1例十二指肠球部GIST患者成功实施内镜下全层切除+锁边缝合修补，近期结果是满意的。但是作者并未报道切除GIST的具体病理（高中低危）及后续治疗情况，另外随访期仅2个月，尚缺乏长期随访的结果。其实相关技术在国内较大型医院基本都已经广泛开展，至少在我们中心消化内科那里此类操作是成熟的（顺便为我们医学中心进行一下宣传）。
在GIST的处理中，贲门、十二指肠和直肠是3个非常特殊的部位，十二指肠分为四段，由于解剖部位的不同，十二指肠球部GIST的处理相较其他三段GIST稍简单。本例患者内镜下采用海博刀进行全层切除和锁边缝合的效果良好，但是临床实际工作时内外科协作进行双镜联合也不失为一种更安全的办法，我们医学中心的经验是消化内科和普通外科成立了双镜联合协作组，共同制定手术方案和应对手术中可能出现的意外状况。内镜医师可以术前跟外科腔镜医师沟通，一旦内镜下无法缝合修补或修补不确切时可考虑腹腔镜下进行更确切的外科修补，内镜可在肠管内部给腹腔镜进行指示和检查修补处有无狭窄；术后可经腹腔镜戳卡在穿孔处放置引流管便于观察。由于内镜下无法在十二指肠外放置引流，对于内镜下修补缺损较大的患者可考虑放置鼻胃管进行内引流，以减少消化液对修补创面处的腐蚀而继发穿孔和腹腔感染。毕竟十二指肠球部可能受到腐蚀性极强的胃液、胆汁、胰液、小肠液的侵蚀。
敲黑板，再次反复提醒——不管采取何种方法，保证GIST肿瘤的完整切除，避免肿瘤破裂播散是我们内外科医师都必须坚持的基本原则。为保证肿瘤的完整切除，实在无法进行微创治疗（内镜或腔镜）时，该开腹手术就果断开腹手术。特别是对于GIST恶性倾向者，相较于无瘤生存期这个预后的金标准而言，可控的创伤是可以接受的。
3. 原发性肝EGIST伴右肾上腺侵犯
Primary hepatic gastrointestinal stromal tumor with right adrenal gland invasion: A case report and systematic literature review.
Xu L, Zhang M, Xu M.
Department of Liver Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan Province, China.
Medicine (Baltimore). 2019; 98(20):e15482. PMID: 31096446 DOI: 10.1097/MD.0000000000015482
IF 2.028
[摘要] 引言：胃肠道间质瘤（GIST）是发生在胃肠道最常见的间叶组织肿瘤。偶尔在胃肠外区域报告的GIST称为胃肠道外GIST（EGISTs）。然而，起源于肝脏的原发性EGIST是非常罕见的。主诉：一位64岁女性患者诉右上腹部疼痛伴口渴超过20天。 诊断：一个位于肝脏右后叶15cm×14 cm×7cm大小肿块，并延续到右肾上腺。病理结果显示肿瘤主要由上皮细胞组成，CD117和SDHB（琥珀酸脱氢酶复合体B亚基）均呈阳性。c-kit和血小板衍生生长因子受体α外显子的基因突变分析显示阴性结果。荧光原位杂交产生负荧光，排除了未分化脂肪肉瘤的可能。术后胃镜和结肠镜检查未发现任何肿瘤性病变。最终确定了野生型原发性肝EGIST的诊断。 处置：患者行右半肝切除+右侧肾上腺切除术，术后未进行化疗。 结果：患者术后11个月死于肿瘤转移。 结论：原发性肝EGIST是一种罕见而复杂的肝脏疾病，其诊断和治疗需要多学科MDT的参与。
空军特*医色**学中心普通外科
顾国利教授
【简评】：
胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST）是指在组织形态学、免疫组化表型等与GIST相似，但起源于胃肠道外的网膜、肠系膜、腹膜后等组织器官的间叶组织肿瘤。两者在临床解剖位置上不同，而在病理上却难以区别，因此认为EGIST是GIST的一种特殊类型。EGIST的发生率低，不足GIST的5%，对其研究尚不深入，研究认为：EGIST比GIST具有更高的侵犯性、风险度、不良生物学行为和更差的预后。EGIST可在潜在的腹膜腔及腹膜后间隙增长至较大体积才被发现，常侵及周围组织脏器。手术中更易破裂造成播散，因而手术中一定要尽量减少触摸肿瘤，手法要轻柔，以防肿瘤破裂造成腹腔种植，尽可能减少播散。
作者报道了一例临床罕见的原发于肝脏的EGIST，相关资料对临床医师具有指导意义，该例肝EGIST患者CD117和SDHB阳性，但是c-kit为野生型；很可惜没有进行药物治疗，术后11个月死于肿瘤转移。不知道伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈替尼等药物能否改善其预后？对于野生型GIST还需要进行更多深入的基础研究才可能得到治疗上的突破，甚至对于野生型GIST本身目前都尚有争议，就像本翻译小组组长李健教授在最近一个报告《从伊马替尼到BLU-285看GIST新药研发之路》中讲的那样：野生型GIST可能从来就不是GIST。
4. 内镜超声引导射频消融术治疗胃肠道间质瘤
Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation for management of gastric gastrointestinal stromal tumor
Sergio Bazaga Pérez de Rozas, MD
消化内镜科，奥尔特加大学医院，西班牙
https://doi.org/10.1055/a-0885-9752
[摘要]: 一名56岁男性，腹部疼痛，消化不良。上消化内镜检查，发现在胃的远端有粘膜下病变。内镜超声（eus）显示良性胃肠道间质瘤（GIST）细针穿刺活检确认为低风险的GIST。病人拒绝接受手术治疗，因此，我们提出了超声引导射频消融（RFA）；我们用一根18号的eus-rfa电极针连接到射频发生器上，对病变部位进行了四次消融（50W持续10秒）治疗。在4周后进行超声内镜随访显示固有肌层和粘膜下层有轻微的壁厚增厚，无法识别病变本身。细针活检，确认没有GIST间充质结构。6个月后的第二次超声证实了病灶被根除。指南建议根治性外科切除，有清晰的边缘（R0）作为治疗局部原发性GIST的金标准。尽管已报告内镜下切除GIST病例，但由于内镜下R0切除成功率较低，目前的指南不支持。射频消融利用高频交流电通过电极产生局部凝固性坏死和组织干燥区域。通常经皮或腹腔镜下应用，但最近报道了超声引导下18号针射频消融治疗胰腺良恶性病变的成功结果。据我们所知，这是第一个成功的胃镜消融射频治疗的报告。
福建协和医院胃肠外科
周永建教授
【简评】：
Sergio博士采用射频消融的办法治疗胃的远端有粘膜下低风险的GIST，通过术后4周和6个月的随访发现超声证实了病灶被根除，获得了满意的效果。低风险的GIST目前治疗上可选择的方案较多1.内镜下的GIST切除术2.腹腔镜下的GIST切除术。随着外科技术的进步，肿瘤整体切除、无瘤原则仍然践行是胃肠道间质瘤（GIST）外科治疗的标准。然而，内镜下R0切除成功率较低，并不作为指南常规推荐的手术方案，本例病人因为拒绝腹部手术而采用射频消融的办法治疗低风险的GIST,但是术后顺访时间较短，且无病理切缘的情况下，患者是否得到了最大收益仍然值得考量。超声检查对于小于1cm一下的病变组织敏感性低，是否超声的下的无瘤是否与能够代R0切除也值得商榷。当然，Sergio博士为治疗低风险GIST方案提供了新的选项，而射频消融在治疗改类患者的安全有效性还需要进一步的观察。