美国临床肿瘤学会指南：癌症患者静脉血栓栓塞预防和治疗的建议
目的： 制定抗凝治疗预防和治疗癌症患者静脉血栓栓塞 (VTE) 的指南建议。
方法： 对癌症患者 VTE 预防和治疗的医学文献进行了全面系统回顾，并由内容和方法学专家小组进行了审查。对结果进行讨论后，专家组起草了针对恶性疾病患者使用抗凝药物的建议。
结果： 对一级和二级 VTE 药物预防、手术预防、VTE 治疗以及抗凝对癌症患者生存影响的随机对照试验结果进行了回顾。针对住院、门诊和手术癌症患者以及已确诊 VTE 的患者预防 VTE 的建议，以及在未发生 VTE 的癌症患者中使用抗凝剂以提高生存率的建议。
结论： 美国临床肿瘤学会 VTE 指南小组的建议包括：（1）所有住院癌症患者在没有出血或其他禁忌症的情况下，应考虑使用抗凝药物预防 VTE；(2) 不建议对动态癌症患者进行抗凝常规预防，接受沙利度胺或来那度胺治疗的患者除外；(3)因恶性疾病接受大手术的患者应考虑药物预防血栓；(4) 低分子量肝素是已确诊 VTE 的癌症患者初始和持续治疗的首选药物；(5)抗凝剂对癌症患者生存的影响需要进一步研究，目前无法推荐。
介绍
静脉血栓栓塞（VTE）是癌症的主要并发症，发生于 4% 至 20% 的患者，也是癌症患者死亡的主要原因之一。癌症患者发生 VTE（包括深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE)）的风险增加数倍。 住院的癌症患者和接受积极治疗的患者发生 VTE 的风险似乎最大。在一项基于人群的研究中，癌症与血栓形成的风险增加 4.1 倍，而化疗的使用使风险增加 6.5 倍。在所有VTE患者中，癌症患者占20%，接受化疗的患者占VTE总负担的13%之多。鉴于尸检 VTE 发生率可高达 50%，而临床发生率为 4% 至 20%，因此报告的癌症患者 VTE 发生率被认为被低估。此外，由于不确定的原因，癌症中的 VTE 负担似乎正在增加。最近对美国 120 家学术医疗中心住院的 66,000 多名癌症患者进行了分析，每次住院就有 5.4% 的患者发生 VTE，从 1995 年到 2002 年增加了 36%（趋势 P < .0001）。 同样，对全国医院出院调查的分析发现，从 1980 年到 1999 年，VTE 的发病率增加了近两倍。 血管毒性，特别是血栓栓塞，是抗血管生成药物的一种特殊毒性。包括沙利度胺、来那度胺或贝伐珠单抗在内的新型癌症治疗方案已报告 VTE 发生率非常高。
癌症相关 VTE 的后果
VTE 的诊断具有重要的临床意义。在一项针对开始化疗的流动癌症患者的前瞻性观察研究中，静脉和动脉血栓栓塞合计占死亡人数的 9%。在 VTE 发作的同时或 1 年内诊断出的癌症与 1 年死亡率增加三倍相关。患有 VTE 的住院患者的院内死亡率较高（比值比，2.01；95% CI 1.83 至 2.22； P < .0001），无论有无转移性疾病的患者都是如此。接受手术的癌症患者发生致命性肺栓塞的风险是接受类似手术的非癌症患者的三倍。此外，癌症患者的 VTE 复发率是未患癌症的患者的三倍，并且需要长期抗凝治疗，出血并发症的风险比未患癌症的患者高出两倍。癌症患者的 VTE 也会消耗医疗保健资源。回顾性分析显示，DVT 引起的平均住院时间为 11 天，DVT 指数发作的平均住院费用按 2002 年美元计算为 20,065 美元。因此，减少癌症患者的 VTE 可能会对发病率、结果、医疗保健资源的使用，尤其是死亡率产生重大影响。本指南回顾了有关癌症患者 VTE 的危险因素、预防和治疗的证据基础，并根据这些证据提供临床建议。中心静脉导管相关血栓形成是癌症患者治疗的一个重要并发症，但美国临床肿瘤学会 (ASCO) 的中心静脉导管指南对此进行了单独审查，此处不再讨论。
癌症相关 VTE 的危险因素
不同癌症亚组以及疾病的自然病程中，血栓形成的风险各不相同。恶性肿瘤诊断后的初期，VTE 的风险最高。VTE 与特定部位的癌症（如胰腺、胃、脑、卵巢、肾和肺）以及转移性疾病的存在之间的关联已得到充分证明。新的研究表明与血液系统恶性肿瘤，特别是淋巴瘤密切相关。
接受积极治疗的癌症患者发生 VTE 的风险更大。在一项基于人群的研究中，化疗会使 VTE 风险增加 6.5 倍。对新的癌症治疗方案（特别是包含抗血管生成药物的治疗方案）的研究报告了非常高的 VTE 发生率。 激素治疗，尤其是他莫昔芬，与 VTE 风险增加有关。红细胞生成刺激剂也与 VTE 风险增加有关；骨髓生长因子与 VTE 的关联尚未完全确定。 当癌症患者住院时，VTE 的风险显着增加。与接受类似手术的非癌症患者相比，接受手术的癌症患者术后 DVT 的风险增加两倍，致命性 PE 的风险增加三倍。其他可能的危险因素包括化疗前血小板计数≥ 350,000/μL 21以及存在促血栓突变。总结了与癌症患者 VTE 相关的危险因素的综合列表。尽管详细讨论有 VTE 风险的癌症患者的诊断过程超出了本指南的范围，但有症状的患者应立即进行评估。 提示 DVT 的症状包括单侧小腿、小腿或大腿肿胀或疼痛，而 DVT 的诊断通常基于下肢多普勒超声检查。提示肺栓塞的症状包括呼吸短促、呼吸急促、胸膜炎性胸痛、胸膜摩擦音、缺氧、咯血、心动过速、晕厥以及伴随症状以及 DVT 或右心衰竭的体征。PE 的诊断通常基于通气/灌注扫描或螺旋计算机断层扫描。
临床实践的变化
过去 30 年对各种患者群体进行的多项随机试验表明，一级预防可以减少 DVT、PE 和致命性 PE。美国胸科医师学会 (ACCP) 预防 VTE 指南建议对患有癌症的急性住院内科或外科患者进行预防。55然而，对肿瘤学家的调查显示，血栓预防的依从率很低。这可能与对普遍危险因素认识不足、对出血风险的担忧以及肿瘤学界对这些指南缺乏认识有关。识别出最有 VTE 风险的患者，然后采取有效的预防措施，可能会对癌症患者的发病率、癌症治疗的实施、癌症相关的结果、医疗保健资源的使用以及最重要的是死亡率产生重大影响。
指南建议
1. 住院的癌症患者是否应该接受抗凝治疗以预防 VTE？
推荐。
在没有出血或其他抗凝禁忌症的情况下，住院癌症患者应被视为接受抗凝药物预防 VTE 的候选者。
文献综述与分析。
住院癌症患者发生 VTE 的频率差异很大，报告的发生率范围为 0.6% 至 18%。 VTE 风险特别高的患者包括老年患者、患有脑癌、胰腺癌、胃肠道癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、肺癌和血液恶性肿瘤的患者；患有转移性疾病的患者；以及行动不便、中性粒细胞减少和感染的患者。已报道了三项双盲、安慰剂对照、多中心研究，针对急性住院患者使用 LMWH 或磺达肝素进行药物血栓预防。这三项研究的纳入标准不同，癌症患者仅占入组参与者的少数。尽管每项研究均报告通过药物预防可显着降低 VTE，但只有一项研究提供了癌症子集的结果数据，该数据不具有统计显着性。先前对急症患者每日两次使用 UFH 5000 IU 进行医学预防的研究未能证明致命性肺栓塞的发生率显着降低。然而，其他使用 UFH tid（5,000 IU）的研究表明其功效与 LMWH 相当。PREVENT 试验数据的分析表明，无症状的近端 DVT 与死亡率增加相关。 尽管没有一例死亡被认为与 VTE 有关，但三分之一的死亡是由于癌症所致，这表明本研究中癌症患者的无症状 VTE 最有可能与晚期恶性肿瘤有关。
2004 年 ACCP 指南强烈建议 (1A) 对卧床不起的活动性癌症患者使用低剂量肝素或 LMWH 进行药物预防。值得注意的是，这些建议基于临床试验，其中只有少数参与者是癌症患者。然而，即使缺乏住院癌症患者的明确治疗数据，在主要医学试验中观察到的预防并发症发生率较低，似乎证明了对住院癌症患者使用药物预防的合理性。然而，这里讨论的随机研究都没有专门报告癌症患者亚组的出血数据。
2. 门诊癌症患者在全身化疗期间是否应该接受抗凝治疗以预防 VTE？
建议
- ) 不建议使用抗血栓药物进行常规预防。
- ) 接受沙利度胺或来那度胺联合化疗或地塞米松的患者发生血栓的风险很高，需要进行预防。在获得随机对照试验数据之前，建议接受沙利度胺联合化疗或地塞米松的骨髓瘤患者使用 LMWH 或调整剂量的华法林（国际标准化比率 [INR] ∼1.5）。该建议是根据骨科手术术后预防研究和调整剂量华法林治疗乳腺癌的试验得出的。
- ) 接受沙利度胺或来那度胺联合化疗和/或地塞米松的多发性骨髓瘤患者需要评估抗血栓药物的随机对照试验。
- ) 迫切需要研究确定最有可能发生 VTE 的流动癌症患者的更好标志物。
文献综述与分析
小剂量华法林
关于预防门诊癌症患者发生 VTE 的数据很少。Levine等人在一项研究中表明，低剂量华法林可有效降低化疗期间的血栓形成率。在一项双盲随机试验中，311 名转移性乳腺癌患者在接受化疗时服用极低剂量华法林（1 mg，持续 6 周，然后将剂量调整至目标 INR 1.3 至 1.9）或安慰剂。华法林组的血栓形成率为 0.65%，安慰剂组为 4.4%，VTE 发生率在统计上显着降低了 85%，且出血量没有增加。根据这些结果，为避免一次事件需要接受治疗的患者人数为 23 人。
低分子肝素。
欧洲研究人员最近以摘要形式提供了两项针对转移性乳腺癌 (n = 353) 或 III 期或 IV 期非小细胞肺癌患者的双盲、安慰剂对照随机对照试验（TOPIC-1 和 TOPIC-2）的数据癌 (n = 547)。94 名患者被随机分配接受 6 个月的 LMWH certoparin（每天 3,000 个抗 Xa 因子单位）或安慰剂，用于化疗相关 VTE 的一级预防。研究期间，每 4 周通过超声检查对94 名患者进行 DVT 筛查。在乳腺癌患者中，VTE 发生率 (4%) 没有观察到差异，而 LMWH 组治疗 6 个月期间主要出血并发症的发生率为 1.7%，安慰剂组为 0%。在肺癌患者中，LMWH 预防的有效性没有显着趋势，LMWH 组的 VTE 率为 4.5%，安慰剂组为 8.3%（P = .07）。LMWH 治疗组中 3.7% 的肺癌患者发生大出血，而安慰剂组中这一比例为 2.2%。在事后分析中，接受 LMWH 的 IV 期肺癌患者的 VTE 率为 3.5%，而接受安慰剂的患者的 VTE 率为 10.1% ( P = .03)。
沙利度胺及其衍生物。
不建议对接受化疗的门诊癌症患者进行常规预防，因为临床试验数据相互矛盾、对出血的担忧、需要实验室监测和剂量调整以及 VTE 发生率相对较低。 然而，已发现接受沙利度胺与地塞米松联合治疗的患者发生 VTE 的风险为 17% 至 26%，以及与包括蒽环类药物在内的其他化疗药物联合治疗的患者发生 VTE 的风险为 12% 至 28%。最近针对多发性骨髓瘤患者的含沙利度胺方案的非随机研究表明，LMWH、95、96华法林 1 mg、95和1.25 mg、以及阿司匹林预防性抗凝的功效。Rajkumar 等人99报道了来那度胺（沙利度胺的类似物）加地塞米松在 34 名骨髓瘤患者中进行的 II 期试验结果。患者每天服用 80 或 325 毫克阿司匹林。尽管观察到的 VTE 发生率低于先前未使用阿司匹林预防的来那度胺加地塞米松的研究，但另一项试验对阿司匹林作为抗血栓药物在该人群中的功效提出了质疑。尽管贝伐珠单抗等新型抗血管生成药物也出现了类似的担忧，但关于血栓形成风险的现有数据是矛盾的，尽管出血风险持续增加。
3. 接受手术的癌症患者是否应该接受围手术期 VTE 预防？
建议
- ) 所有因恶性疾病接受重大手术干预的患者均应考虑进行血栓预防。
- ) 接受剖腹手术、腹腔镜检查或开胸手术持续超过 30 分钟的患者应接受低剂量 UFH 或 LMWH 药物血栓预防，除非因出血或活动性出血风险高而禁忌。
- ) 应在术前或术后尽早开始预防。
- ) 机械方法可以添加到药物方法中，但不应用作预防 VTE 的单一疗法，除非因活动性出血而禁忌药物方法。
- ) 药物和机械预防的联合治疗方案可以提高疗效，特别是对于高危患者。
- ) 术后预防应持续至少 7 至 10 天。对于因癌症而接受重大腹部或盆腔手术且具有高风险特征（例如术后残留恶性疾病）的患者、肥胖患者以及既往有 VTE 病史的患者，可以考虑延长长达 4 周的预防治疗。
文献综述与分析
手术中发生 VTE 的风险。
VTE 是癌症手术患者的常见并发症。恶性疾病的存在使 DVT 的风险加倍，据报道，无症状小腿静脉血栓的发生率为 40% 至 80%，近端静脉血栓为 10% 至 20%，PE 为 4% 至 10%，致死性 PE 为 1%在没有围手术期血栓预防的情况下，该风险降低至 5%。55在这种情况下，影响 VTE 风险的因素包括高龄 (OR = 2.6)、较高的疾病阶段 (OR = 2.7)、麻醉持续时间的增加 (OR = 4.5)、术后长时间制动 (OR = 4.4) 以及既往VTE 病史（OR = 6.0）。 多达四分之一的症状性血栓栓塞事件发生在出院后，需要重新入院。重要的是，在一项观察性研究中，40% 的 VTE 事件发生在术后 21 天，而 VTE 是术后 30 天内死亡的 46% 的原因。 所有因恶性疾病接受重大手术干预（剖腹手术、腹腔镜检查或持续超过 30 分钟的开胸手术）的患者均被视为发生 VTE 的高风险。另一方面，恶性疾病的手术与出血并发症的发生率较高有关，并且需要输血，而与所采用的预防类型无关。术后出血风险的评估基于多种手术考虑因素，包括解剖范围和术中止血的充分性。
外科手术中的 VTE 预防包括机械方法和药物方法。机械方法可以通过分级压力袜被动地克服静脉淤滞，或者通过间歇性气动小腿加压 (IPC) 或机械足泵主动地克服静脉淤滞。预防血栓的药理学方法包括 UFH、LMWH、磺达肝素（活化因子 Xa 的间接*制剂抑**）和维生素 K 拮抗剂。
机械预防。
最近对所有三种机械预防血栓方法的研究进行了汇总分析，并在不同患者群体中进行了评估，表明这些方法用作预防 VTE 的单一疗法可将 DVT 发生率降低 66%，但仅实现了 31% 的适度且微不足道的降低。 PE 的频率。在一项小型研究中，355 名患者被随机分配到小腿加压组或对照组，这些试验报告了仅癌症患者的结果。IPC 后 DVT 发生率从 21%（对照）下降至 12.8%。对照试验显示，5天的气动小腿加压对于减少妇科恶性肿瘤和颅内手术中的 VTE 具有重要价值。一项对照试验证明了其在降低妇科恶性肿瘤 VTE 方面的价值，其中 DVT 发生率从 34.6% 降至 12.7% ( P < .005)。在 102 名因脑肿瘤、蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿而接受开颅手术的患者中，通过放射性纤维蛋白原摄取检测到的静脉血栓形成从 18.4% 降至 1.9% ( P = .0051)。
UFH。
低剂量 UFH 在预防术后 DVT 和致命性 PE 方面已得到广泛评估。低剂量 UFH 的剂量为 5,000 单位，从手术前 2 小时开始，并在手术后每 8 小时皮下注射一次。在癌症手术患者中，它可将 DVT 发生率从对照组的 22% 降低至 9%。在一项针对 919 名癌症患者的 10 项试验的荟萃分析中，低剂量 UFH 预防将 DVT 发生率从对照组的 30.6% 降低到接受积极治疗的患者的 13.6%（P < .001）。98低剂量 UFH 还可以有效预防 PE，包括那些因癌症而进行手术的患者。在国际多中心试验中，953 名癌症患者被随机分配到低剂量肝素组或对照组，低剂量 UFH 预防将 PE 发生率从对照组的 0.8% 降低到 UFH 组的 0.1%。
低分子肝素。
比较 LMWH 和 UFH 对癌症患者 DVT 发生率影响的研究表明，这两种药物的预防效果大致相似。在一项对 600 多名可评估患者进行的大型随机研究中，他们正在接受计划的腹部或盆腔癌症治疗性手术，依诺肝素每天 40 毫克和 UFH 5,000 U 每天三次被发现在减少 VTE 方面同样有效，出血事件或出血事件没有差异其他并发症。在对比较 LMWH、UFH 和安慰剂或不治疗的现有随机试验进行的大型荟萃分析中，无论是在一般人群还是在癌症患者的大亚组中，LMWH 在减少 VTE 方面似乎与 UFH 一样安全有效。另一项研究比较了 2,000 名接受手术的患者的 2,500 U和5,000 U LMWH，其中 65% 的患者因癌症接受了剖腹手术。 DVT 发生率从接受 2,500 U 治疗的患者的 14.9% 降至接受 5,000 U 治疗的患者的 8.5%（P = .001）。这项研究首次证明，增加 LMWH 的剂量可以提高其对癌症患者的血栓预防功效，而不会增加出血并发症。 在癌症手术预防中，与 UFH 相比，LMWH 的潜在优势包括与 tid 注射相比每日一次，以及肝素诱导的血小板减少症风险较低。
磺达肝素。
在一项针对高危腹部手术患者的随机对照试验中，发现磺达肝素在预防 VTE 方面至少与达肝素一样有效。参加这项研究的 2,048 名患者中有近 68% 患有癌症。事后分析表明，在这一大型癌症患者亚组中，磺达肝素与达肝素相比，在降低 VTE 方面的疗效有所改善。
联合预防。
药物和机械预防的联合治疗方案可以提高疗效，特别是对于高危患者。Cochrane 对 19 项研究的综述表明，低剂量 UFH 结合分级压力袜预防 VTE 的效果是单独使用低剂量 UFH 的四倍。
长期预防。
最近的两项随机研究表明，在减少术后 VTE 方面，将预防持续时间延长至 4 周甚至比较短持续时间的治疗更有效。在一项随机对照试验中，腹部或盆腔癌术后 4 周接受依诺肝素治疗的患者的 VTE 率为 4.8%，而术后 1 周接受依诺肝素治疗的患者的 VTE 率为 12% ( P = .02)。 在第二项随机研究中，接受腹部大手术的患者被随机分配接受 4 周和 1 周的达肝素预防治疗。1周预防组的 VTE 率为 16.3%，而 4 周预防组的 VTE 率为 7.3% ( P = .012)。115在第二项研究中，每组都有超过一半的患者接受了癌症手术。两项研究均未发现与长期预防相关的出血并发症增加。
特定手术人群。
腹腔镜手术。关于接受腹腔镜手术的患者进行血栓预防的益处的数据有限。目前还没有针对癌症特定人群的前瞻性研究。在一项针对接受腹腔镜根治性前列腺切除术的前列腺癌患者的大型回顾性研究中，症状性 VTE 发生率较低（0.5%）。然而，在缺乏前瞻性数据的情况下，标准预防方案可能会根据个体患者的危险因素进行调整。
神经外科。一项对 307 名接受神经外科手术的患者进行的随机试验显示，与单独使用压力袜相比，LMWH 和分级压力袜相结合可显着降低 VTE。
妇科肿瘤学。妇科恶性肿瘤患者构成手术癌症患者的高危亚组，并已在药物和机械血栓预防的临床试验中进行了专门研究。在一项涉及 185 名因妇科恶性肿瘤接受手术的患者的随机对照试验中，每 12 小时接受一次低剂量 UFH 的 88 名患者中，有 13 名 (14.8%) 发生 VTE，对照组 97 名患者中有 12 名 (12.4%) 发生了 VTE，但两组患者的 VTE 没有显着差异。近端 DVT、小腿静脉血栓或 PE 的发生率。然而，另一项研究表明，每 8 小时注射一次低剂量 UFH 并在手术前开始，可将 DVT 发生率降低至 4%，而对照组为 19%（ P < .001）。
IPC 同样有效，但没有出血等明显并发症。在一项针对接受手术的妇科恶性肿瘤患者的研究中，在术中放置 IPC 装置并持续 5 天。IPC 的使用与 VTE 降低三倍相关。IPC 设备的优点包括安全、易于使用以及比药理学方法成本更低。 两项随机对照试验和大型回顾性系列研究发现，接受低剂量 UFH、LMWH 或 IPC 治疗的妇科肿瘤患者群体中 VTE 的发生率为 1% 至 6.5%。 在大型妇科手术期间和之后使用时，IPC 在减少 DVT 方面可能与低剂量 UFH 和 LMWH 一样有效；不幸的是，大多数研究都纳入了少数患者，并且这些研究并未显示出降低 PE 发生率或死亡率的功效。对于单独使用时存在 IPC 失败危险因素（例如年龄超过 60 岁或既往有 VTE）的患者，可以考虑采用更高或更频繁剂量的低剂量 UFH 或 LMWH 组成的更强化的预防方案。 尽管妇科文献中有关机械预防和药物预防相结合的益处的数据有限，但 IPC 失败的三个已确定风险因素中的两个（年龄 > 60 岁、癌症、既往 VTE）的存在使患者面临最高风险VTE 发展的类别。 联合方法似乎适用于风险最高的患者，并且是第七届 ACCP 共识会议推荐的。
4. 对于已确诊 VTE 的癌症患者，预防 VTE 复发的最佳治疗方法是什么？
建议
- ) LMWH 是已确诊 VTE 的癌症患者最初 5 至 10 天抗凝治疗的首选方法。
- ) 给予至少 6 个月的 LMWH 也是长期抗凝治疗的首选方法。当无法获得 LMWH 时，长期治疗可以使用目标 INR 为 2 至 3 的维生素 K 拮抗剂。
- ) 6 个月后，对于选定的活动性癌症患者，例如转移性疾病患者和接受化疗的患者，应考虑无限期抗凝治疗。该建议是在缺乏临床试验数据的情况下基于专家组共识。
- ) 插入腔静脉滤器仅适用于有抗凝治疗禁忌的患者以及尽管接受了充分的 LMWH 长期治疗但仍复发 VTE 的患者。
- ) 对于中枢神经系统恶性肿瘤患者，建议对已发生的 VTE 进行抗凝治疗，如对其他癌症患者所述。必须仔细监测以限制出血并发症的风险。在存在活动性颅内出血、近期手术、已有出血素质如血小板减少症（血小板计数<50,000/μL）或凝血障碍的情况下，应避免抗凝。
- ) 对于老年患者，建议对已确诊的 VTE 进行抗凝治疗，如其他癌症患者所述。必须仔细监测和调整剂量，以避免过度抗凝并进一步增加出血风险。
文献综述与分析
抗凝治疗是大多数患者的首选方法，总结了可用的 VTE 预防和治疗药物以及估计费用。然而，个别患者可能需要其他治疗方式，包括溶栓、血栓栓塞切除术和/或放置 IVC 过滤器。使用这些附加治疗方法的适应症基本上与未患有癌症的患者相同。对于某些患有危及生命的 PE 的患者，需要进行全身溶栓治疗；对于某些患有大量或无法溶解的回肠股动脉血栓形成的患者，则需要进行溶栓治疗。
LMWH 单一疗法。
给予 LMWH 3 至 6 个月比维生素 K 拮抗剂更能有效预防复发性 VTE。LMWH 治疗的风险包括出血并发症和骨质疏松症。RCT 表明，给予 LMWH 方案 3 至 6 个月的大出血率和总体出血率与接受 UFH 或 LMWH 并随后口服维生素 K 拮抗剂治疗的患者相似。肝素引起的血小板减少症和临床相关的骨质疏松症并不常见。皮下 LMWH 治疗应至少持续 6 个月。对于选定的活动性癌症患者（例如患有转移性疾病的患者和接受化疗的患者），应考虑无限期治疗，因为癌症是复发性 VTE 的一个强烈的持续危险因素。在缺乏临床试验数据的情况下，持续 LMWH 超过 6 个月与改用口服维生素 K 拮抗剂治疗相比的相对益处和风险仍然需要根据个体患者进行临床判断。未来的研究来评估这一点是必要的。
CLOT（低分子量肝素与口服抗凝治疗预防癌症患者复发性静脉血栓栓塞的随机比较）研究是报道的最大的随机对照试验，比较 LMWH 与维生素 K 拮抗剂治疗患有 VTE 的癌症患者的情况。67 名患有急性、有症状的近端 DVT、PE 或两者兼而有之的癌症患者被随机分配接受 LMWH（达肝素 200 IU/kg 体重，皮下注射，每天一次，持续 5 至 7 天），随后接受香豆素衍生物治疗 6 个月。或长期单独使用达肝素（6 个月，每日一次 200 IU/kg 体重，持续 1 个月，然后每日一次 150 IU/kg 体重，持续 5 个月）。在为期 6 个月的研究期间，单用达肝素组 336 名患者中，有 27 名患者（9%）出现有症状、客观记录的复发性 VTE，而维生素 K 拮抗剂组 336 名患者中，有 53 名患者（17%）发生了有症状的、客观记录的复发性 VTE（ P =0.01）。 002），相对风险降低 49%。 单用达肝素组和维生素 K 拮抗剂组的大出血发生率分别为 6% 和 4%（无统计学意义），相应的任何出血发生率分别为 14% 和 19%。
在血栓栓塞病因纵向调查研究中，在观察了 1 年的 200 名患有癌症和急性症状性近端静脉血栓形成的患者中，在接受静脉注射 UFH 并随后接受维生素 K 拮抗剂 3 个月的 100 名患者中，有 16 名 (16%) 发生了复发性 VTE相比之下，100 名患者中的 7 名 (7%) 最初接受 LMWH 汀扎肝素治疗（175 U/kg，每日一次）并持续 3 个月。
在一项随机、开放标签多中心试验中，对 146 名静脉血栓栓塞和癌症患者皮下注射依诺肝素钠（1.5 mg/kg，每天一次）与服用华法林 3 个月进行了比较。在 71 名分配接受华法林的可评估患者中，15 名患者 (21.1%) 在 3 个月内经历了一项主要结局事件，定义为大出血或复发性 VTE，而 67 名分配接受依诺肝素的可评估患者中有 7 名患者 (10.5%) P = .09）。 华法林组有六人因出血死亡，而依诺肝素组则没有。 在一项随机对照试验中，122 名患有急性症状 VTE 的癌症患者被随机分配皮下注射依诺肝素长达 180 天，与依诺肝素作为初始治疗随后华法林治疗相比，治疗组之间的大出血和小出血率没有显着差异。美国食品和药物管理局最近批准达肝素钠用于症状性 VTE 的延长治疗，以降低癌症患者 VTE 复发的风险。
复发性静脉血栓栓塞。
对于尽管进行了充分抗凝治疗但仍出现复发性 VTE 的患者，治疗选择包括采用替代抗凝治疗方案（即，如果患者已接受维生素 K 拮抗剂，则采用 LMWH）或插入腔静脉滤器进行治疗。腔静脉滤器可能有效预防临床上重要的肺栓塞，但缺乏针对特定癌症人群的数据。在一项针对一般人群永久性腔静脉滤器的随机研究的 8 年随访报告中，使用滤器可降低 PE 风险，但会增加 DVT 风险，并且对生存没有影响。尽管在患有广泛癌症和预期寿命有限的患者中较少受到关注，但如果看起来安全的话，应考虑继续有效的抗凝治疗方案，以预防复发性静脉血栓形成的发病率。由于缺乏评估其有效性和临床结果的随机对照试验，可拆卸式腔静脉过滤器的作用仍不确定。有必要进行评估可回收过滤器的使用以及是否需要同时进行抗凝治疗的研究。
颅内恶性肿瘤。
患有颅内肿瘤的癌症患者发生血栓并发症的风险增加。活动性颅内出血患者绝对禁止抗凝治疗。此外，近期接受过颅内手术的患者以及跌倒风险高、已有出血素质或药物治疗依从性差的患者也应谨慎。然而，存在颅内肿瘤或脑转移但没有活动性出血证据并不是抗凝的绝对禁忌症。关于并发静脉血栓形成的原发性或转移性脑肿瘤患者抗血栓治疗的安全性和有效性的数据有限。据报道，IVC 过滤器的失败率很高，但在小型回顾性系列研究中并未改善总体生存率或减少颅内出血。 经剂量调整的 UFH 和华法林已被证明可有效降低 VTE 风险，且不会增加颅内出血或死亡率，且很少有血栓复发的报道。
老年患者。
老年患者经常同时患有癌症和血栓，因为这两种疾病都会随着年龄的增长而增加。在一项针对连续 VTE 患者（包括癌症患者）的大型观察性研究中，老年患者和年轻患者分别有 0.8% 和 0.4% 发生致命性出血（风险比 = 2.0；95% CI，1.2 至 3.4）。此外，老年患者死于肺栓塞的比例为 3.7%，而年轻患者的这一比例为 1.1%（风险比 = 3.6；95% CI，2.7 至 4.7）。PE 导致的死亡风险超过了致命性出血的发生率。对老年癌症患者进行抗凝治疗时，应考虑跌倒的风险。
5. 在没有确定的 VTE 的情况下，癌症患者是否应该接受抗凝剂以提高生存率？
建议
- ) 不建议使用抗凝剂来提高无 VTE 的癌症患者的生存率。
- ) 应鼓励癌症患者参加旨在评估抗凝治疗作为标准抗癌治疗辅助手段的临床试验。
文献综述与分析
肿瘤细胞表达组织因子和其他促凝血剂，并且肿瘤在侵袭性生长、播散和转移形成期间与内皮、白细胞和血小板相互作用。用 UFH 或 LMWH 抑制止血系统可能会改变癌症的生物学特性并提高生存率，而与对 VTE 的任何直接影响无关。两类研究评估了抗凝剂在癌症患者中的价值，以接受 UFH、LMWH 或维生素 K 拮抗剂治疗的患者的生存率来衡量。
来自 VTE 治疗研究的证据。
在第一种类型的试验中，患有 VTE 的癌症患者接受抗凝剂治疗主要是为了预防复发性血栓形成，对生存的影响是次要终点。在对少数患有近端 DVT 的癌症患者进行的回顾性亚组分析中，接受 LMWH 治疗的患者的 6 个月死亡率为 7%（每 15 人中就有 1 人）， 而 接受 UFH 治疗的患者的 6 个月死亡率为 44%（每 18 人中就有 8 人）。 P = .02)。对 UFH 与 LMWH 初始 VTE 治疗进行比较的试验的荟萃分析证实，随机分配至 LMWH 的癌症患者具有生存获益。在 9 项随机对照试验中，对 629 名癌症患者进行的亚组分析显示，在 3 个月的随访期间，LMWH 组有 46 例死亡，而 UFH 组有 71 例死亡，OR 为 0.61（95% CI ，0.40 至 0.93）有利于 LMWH；这并不是由于致命性出血或肺栓塞所致。在 CLOT 研究中，与短期达肝素治疗后长期使用维生素 K 拮抗剂治疗的癌症患者相比，长期使用 LMWH（达肝素）治疗的次要结果是总体生存率并未显着改善与静脉血栓栓塞。然而，对 150 名非转移性疾病患者进行的事后分析显示，长期达肝素组的 12 个月生存率为 36%，而短期达肝素加维生素 K 拮抗剂组的 12 个月生存率为 20%（P = .04 ） 。 这一发现受到其事后性质、重要预后特征的潜在不平衡以及非转移性疾病患者数量较少的限制。这些数据具有启发性，但这些研究都不是专门为确定 LMWH 对生存的影响而设计的，而且所有分析都是事后进行的。
来自生存研究的证据。
华法林。第二种类型的研究在没有血栓形成的癌症患者中测试了抗凝剂，以生存为主要终点。Zacharski 等人将140 名肺癌、结肠癌、头颈癌或前列腺癌患者随机分配至标准抗癌治疗组与标准治疗加华法林组，平均治疗时间为 26 周。两组之间的总生存率没有差异。然而，在 50 名小细胞肺癌患者中，与不接受抗凝治疗相比，使用华法林观察到疾病进展时间和总生存期显着改善。在随后对 328 名小细胞肺癌患者进行的研究中，随机分配接受单独化疗或化疗联合华法林治疗，尽管存在有利于华法林治疗的趋势，但无病生存期和总生存期没有统计学上的改善。在一项癌症和白血病 B 组研究中，评估华法林联合化疗和放疗治疗局限性小细胞肺癌患者的效果，在总体生存率、无失败生存率或无病生存率或生存模式方面没有观察到显着差异。两组之间有复发。
UFH。一项对 277 名小细胞肺癌患者进行的研究，随机分配接受或不接受皮下 UFH 化疗 5 周，报告显示更好的完全缓解率（37% vs 23%； P = .04）、中位生存期（317天 vs 261 天； P = .01)，以及接受 UFH 的患者 1 年、2 年和 3 年的总体生存率。随后的子集分析表明，疾病范围较小的患者获益更大。
低分子肝素。最近的一项研究中，84 名小细胞肺癌患者被随机分配接受单独化疗或化疗加达肝素（剂量为 5,000 U，每日一次），持续 18 周的化疗，中位无进展生存期分别为 6 个月和 10 个月（ P = 0.01）。据报道，接受单独化疗的患者与接受化疗加达肝素的患者相比，中位总生存期分别为 8 个月和 13 个月 ( P = 0.01)。 总之，关于小细胞肺癌联合华法林和化疗的研究以及 UFH 或 LMWH 联合化疗的有限数据令人感兴趣，但目前不足以作为推荐依据。
其他几项随机对照试验评估了 LMWH 治疗对无血栓的癌症患者生存的影响。Kakkar 等人对 385 名晚期恶性肿瘤患者进行了一项随机对照试验，这些患者除了接受标准治疗外，还接受每日一次的达肝素或安慰剂治疗，为期一年。尽管在 1 年、2 年和 3 年时两组之间的总体生存率没有显着差异，但事后分析表明，达肝素治疗组的 102 名患者的生存率有所改善，这些患者的预后更好，并且在随机分组后 17 个月仍存活任务。在一项对 304 名晚期实体瘤患者进行的研究中，接受 LMWH（那屈肝素）或安慰剂 6 周的标准治疗，LMWH 的中位生存期得到改善（8.0 vs 6.6 个月； P = 0.021），生存风险比为1 年为 0.75（95% CI，0.59 至 0.96）。在一项对 141 名晚期乳腺癌、结肠癌、肺癌或前列腺癌患者进行的研究中，随机分配每天单独接受标准治疗或与达肝素联合治疗，尽管样本量较小，但两组之间在任何结果指标上均未观察到差异。可能导致该研究动力不足。
最近一项关于抗凝治疗对未识别 VTE 的癌症患者的有效性和安全性的荟萃分析中，确定了 11 项随机对照试验。80 种抗凝剂，尤其是 LMWH，被发现可显着提高总体生存率，同时增加出血并发症的风险。 作者得出的结论是，基于现有数据的局限性，目前不建议在没有 VTE 的癌症患者中使用抗凝剂来提高生存率。 这些研究的主要局限性包括事后分析和亚组分析的使用、研究的患者群体的异质性、使用的多种治疗策略以及研究的患者数量较少。维生素 K 拮抗剂不太可能对生存产生显着影响。抗凝治疗对癌症患者生存的影响仍不确定，值得进一步研究。
证据的局限性和未来研究的方向
癌症患者是 VTE 和相关并发症（包括早期死亡）的高危人群。在这一人群中有效、安全地预防 VTE 是一个值得称赞的目标，但除了对此类试验的荟萃分析之外，在治疗相关毒性和临床试验的可变证据方面仍然是一个挑战。本文提出的指南明确建议住院癌症患者、接受非卧床癌症化疗的患者、围手术期和术后期间的癌症患者、最近发生过 VTE 的患者使用抗凝和其他措施来预防 VTE最后，对于尚未确定 VTE 作为癌症治疗的可能辅助手段的癌症患者。然而，解决这些问题和相关问题的可用数据是有限的。仍然非常需要额外的研究，特别是大型、精心设计、随机、对照临床试验的形式。临床试验的系统评价和荟萃分析有助于系统地寻找全部证据，并在适当时结合较小规模且通常没有结论的试验的结果。然而，荟萃分析的质量和有效性仅与所包含的各个临床试验的质量和有效性一样有效。
考虑的各种临床环境中的预防
在没有活动性出血等特定禁忌症的情况下，住院癌症患者应被视为 VTE 预防的候选者。 如上所述，对住院癌症患者进行 VTE 预防的建议是基于临床试验，在大多数情况下，仅招募了一小部分癌症患者。尽管主要医学试验中预防性并发症发生率较低，似乎证明在住院癌症患者中使用 VTE 预防是合理的，但没有一项随机研究报告专门针对癌症患者亚组的出血数据。关于预防门诊癌症患者发生 VTE 的数据很少。尽管该指南建议对接受沙利度胺联合化疗或地塞米松的 VTE 高风险患者使用 LMWH 或调整剂量的华法林，但该建议是基于非随机研究以及其他类似高风险环境中随机研究的推断。需要进行更多研究来进一步评估 VTE 的潜在风险以及接受新型靶向治疗（特别是抗血管生成药物类别）的患者进行一级预防的价值。 所有因恶性疾病接受重大手术干预的患者均应在术后至少 7 至 10 天考虑进行血栓预防。尽管对于因癌症而接受重大腹部或盆腔手术且具有肥胖、残留癌症或既往 VTE 病史等高风险特征的患者，可以考虑长达 4 周的长期预防，但仍需要更多研究来更好地确定相对益处以及与长期抗凝相关的风险。LMWH 是有记录的恶性疾病患者初始和长期抗凝治疗的首选方法。 尽管对于活动性癌症患者（包括患有转移性疾病或继续接受全身化疗的患者）应考虑无限期抗凝治疗，但该建议是在缺乏临床试验数据的情况下基于专家组共识。需要进行更多的临床研究来评估延长 VTE 预防对高危患者（包括老年人和中枢神经系统恶性肿瘤患者）的相对益处和危害。最后，目前尚不能推荐抗凝治疗来提高未确诊 VTE 的癌症患者的生存率。然而，个别临床试验和荟萃分析的结果提供了相互矛盾的数据，需要进一步调查。应鼓励癌症患者参加旨在评估抗凝治疗作为标准抗癌治疗辅助手段的临床试验。
American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube